Novas Tendências nas Diretrizes para Fabricação de Processo Contínuo

por: Lidia Cecilia Cadena Casas, CQV Advisor & Auditor, Associate Partner @PQE

O que há de NOVO no mundo das diretrizes?

O Ano de 2023 não nos deu apenas a chance de cumprir nossas promessas de ano novo e superar o ritmo lento causado por dois anos anteriores vivendo sob uma pandemia. Também forneceu novos propósitos e desafios para aqueles no campo da fabricação contínua de produtos farmacêuticos, medicamentos e produtos biológicos. Após dois anos de análise e comentários da primeira publicação preliminar, em 6 de janeiro de 2023, o documento de orientação final, ICH Q13 - Fabricação Contínua de Substâncias Farmacêuticas e Medicamentos, foi publicado e entrará em vigor legalmente a partir de 10 de julho de 2023.

Mas, o que significa Produção Contínua?

De acordo com o ICH Q13,  a Produção Contínua envolve a alimentação contínua de materiais brutos na transformação de materiais em processo e a remoção concomitante de produtos (materiais de saída) de um processo de fabricação. O que é muito interessante a partir desta descrição é que agora temos uma diretriz que abrange os conceitos-chave da Produção Contínua não apenas para produtos farmacêuticos ou substâncias medicamentosas, mas que também podem ser aplicadas a outras entidades biológicas/biotecnológicas.

É importante entender que dentro da Produção Contínua existem diferentes abordagens. Enquanto alguns fabricantes podem decidir fazer operações unitárias seguindo o modo de lote e depois combiná-las com o modo contínuo, outros têm processos em que os materiais são produzidos e processados continuamente por meio de operações unitárias integradas.

Mas sendo muito simplista, na Produção Contínua um dos principais paradigmas é a mudança do conceito de lotes como tradicionalmente o conhecemos. Enquanto a fabricação padrão em lotes implica pausas em diferentes etapas durante o processo e quantidades definidas de insumos e produtos produzidos, na Produção Contínua essencialmente o produto é criado sem a necessidade de parar até o final do processo, e o gerenciamento de entradas e saídas normalmente envolve alimentação contínua.

Continuous Manufacturing ICH_Site PQE

Estado da Arte , quais são as novas diretrizes?
 

A Fabricação Contínua de Substâncias Farmacêuticas e Medicamentos – Q13 é a nova orientação que descreve considerações científicas e regulatórias para o desenvolvimento, implementação, operação e gerenciamento do ciclo de vida da fabricação contínua. Esta orientação fornece esclarecimentos sobre os conceitos de Produção Contínua e descreve abordagens científicas e considerações regulatórias específicas para Produção Contínua de substâncias e medicamentos.

Pontos de consideração na Produção Contínua

Pontos de consideração na Produção Contínua

 

Nesta diretriz, os fundamentos para poder atender aos principais aspectos da Food and Drug Administration (FDA) e outras expectativas de regulamentação, boas práticas de fabricação e aspectos-chave para o sucesso da Produção Contínua são fornecidos com a premissa de que o lote  produzido e o processo contínuo devem ter qualidade comparável.


Os fabricantes que desejam converter o processo do lote aprovado para  o processo de fabricação contínua devem sempre obter primeiro a aprovação regulatória.

Considerações Regulatórias

Considerações Regulatórias

Área de Foco

Principais aspectos para apresentação do documento técnico comum (DTC)

 Descrição do processo de fabricação e controles de processo

 •    Diagramas de fluxo de processo e estágios de processo resumidos (incluindo inicialização, desligamento, pausa, reinicialização, etc.);
•    Como os materiais serão coletados e transportados;
•    Parâmetros de processo relacionados ao fluxo contínuo com localização de pontos de controle;
•    Aspectos críticos do projeto, configuração e integração do sistema de equipamentos selecionados.

 Estratégia de controle

Controle deve  garantir que os produtos ao longo do tempo tenham a qualidade desejada. Deve considerar:
•    Impactos de variabilidade do material bruto;
•    Descrição do monitoramento do processo, incluindo controles, amostragem, avaliação de dados;
•    Como os sistemas são operados;
•    Estratégia para desencadear desvio de material;

  Descrição e tamanho do lote

 •    A abordagem para definir o tamanho do lote ou faixa para lote comercial com base em uma métrica quantitativa adequada

  Modelos de processo


 •    Detalhe do desenvolvimento, validação e manutenção do modelo ao longo do ciclo de vida

Substância farmacológica e estabilidade do medicamento

•    Fundamentos de estabilidade relacionados a outros requisitos de diretriz

Conversão de um processo em lote para Produção Contínua

   •    Uma abordagem baseada em risco deve ser usada para estabelecer a comparabilidade do produto e avaliar a necessidade de bioequivalência, estudos clínicos versus não clínicos e dados de estabilidade

Processo de validação

  •    Os requisitos para validação de processo estabelecidos por região são semelhantes para processos de fabricação de Produção Contínua e lote, também podem seguir a mesma abordagem padrão de um número fixo de lotes de validação

Sistema de Qualidade Farmacêutica (SQF)

•    As expectativas para o SQF são as mesmas para os processos em lote e Produção Contínua, seguindo as orientações pertinentes da ICH. A estratégia para o desvio de materiais não conformes deve ser claramente definida.

 

Desvio de materiais não conformes

Para processos de fabricação em lotes, a segregação de produtos não conformes pode ser claramente definida. Normalmente existem procedimentos que descrevem como definir as fronteiras entre um produto bom e um produto ruim. As expectativas da Produção Contínua não são diferentes disso, porém, agora os conceitos de desvio tornam-se relevantes. O desvio é o procedimento no qual os materiais são isolados e separados do fluxo de produtos no processo de fabricação, portanto, com base na estratégia de controle e nos procedimentos de amostragem, diversos produtos podem ser abordados de maneiras diferentes.

Conclusões 

Essencialmente, dois aspectos são relevantes para esta nova norma ICH Q13. 
A primeira é que tem um escopo mais amplo do que outros, abrangendo não apenas produtos farmacêuticos e IFAs que podem ser comumente colocados sob o mesmo patamar, mas também leva em consideração os processos biotecnológicos/biológicos com os limites não tão claros do que esses tipos de processos incluem.
O segundo aspecto é que a Produção Contínua tem basicamente os mesmos requisitos que os processos de fabricação em lotes. O que faz todo o sentido e inclui aplicar boas práticas consistentes de fabricação: fazer com a garantia de qualidade ser robusta para tarefas de pré e pós-produção, garantir estratégias robustas de controle e garantia de estabilidade dos produtos, são os pontos-chave da Produção Contínua.
Um ponto realmente interessante é como explicar todos os aspectos anteriores da forma mais clara possível no DTC, seguindo uma abordagem baseada em risco e deixando claro para quem precisa aprovar é o verdadeiro primeiro desafio. Então, como sustentar um ciclo de vida desses tipos de produtos e processos será o próximo empreendimento. Agora recebemos as instruções.

REFERÊNCIAS
ICH Q13 Fabricação Contínua de Substâncias Farmacêuticas e Medicamentos; 01 de março de 2023

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A PQE Group oferece suporte à validação de sistemas de computador e software há mais de 24 anos. Nossos especialistas estão preparados para ajudar os fabricantes de dispositivos médicos a entender como essa orientação afeta suas instalações e apoiar a transição para essa metodologia de fabricação baseada em risco. 


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