De acordo com a UE GMP capítulo 1 - Sistema de Qualidade Farmacêutica, Seção 1.4: Um Sistema de Qualidade Farmacêutica apropriado para a fabricação de medicamentos deve garantir que: "(…) (xiv) um nível apropriado de análise de causa raiz deve ser aplicado durante a investigação de desvios, suspeitas de defeitos do produto e outros problemas. Isso pode ser determinado usando os princípios de Gerenciamento de Riscos da Qualidade. Nos casos em que a(s) causa(s) raiz(is) verdadeira(s) do problema não pode(m) ser determinada(s), deve-se considerar a identificação da(s) causa(s) raiz(is) mais provável(is) e resolvê-las. Onde houver suspeita ou identificação de erro humano como a causa, isso deve ser justificado tendo o cuidado de garantir que os erros ou problemas do processo, processuais ou baseados no sistema não tenham sido negligenciados (...)"
A necessidade de uma investigação adequada também é mencionada no regulamento GMP dos EUA no CFR §211.22 Responsabilidades da unidade de Controle de Qualidade, §211.100 Procedimentos Escritos; Desvios e §211.192 Revisão de Registros de Produção, é claramente declarado que "a falha de um lote ou de qualquer um de seus componentes em atender a qualquer uma de suas especificações deve ser investigada minuciosamente, independentemente de o lote já ter sido distribuído (...)".
Ressalta-se que qualquer desvio deve ser registrado e classificado antes de prosseguir para a próxima etapa da fabricação para avaliar o impacto de um determinado evento no processo de fabricação/embalagem. É de extrema importância destacar o desvio como um evento não planejado. Todas as mudanças planejadas devem ser introduzidas por um sistema de controle de mudanças.
A regulamentação GMP da UE exige diretamente que um processo de Análise de Causa Raiz (RCA) seja aplicado na fase de investigação. A Análise de Causa Raiz é um conjunto de metodologias de resolução de problemas destinadas a identificar as causas-raiz do problemas ou desvios e estabelecer em relação causal entre as causas-raiz identificadas no problema.
Ao implementar ações corretivas apropriadas com base nas causas principais, o objetivo de uma RCA é minimizar ou eliminar completamente o risco de recorrência de um problema.
As fases da RCA são bem conhecidas, e a análise é realizada seguindo o fluxograma:
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No entanto, apesar da ideia de melhoria contínua por trás do conceito de RCA, há uma tendência na indústria farmacêutica de encerrar rapidamente as investigações de desvio com a conclusão de "erro humano" como causa raiz. Quando se aprofunda nesse tipo de declaração (e as agências reguladoras o fazem!), facilmente se descobre que a investigação não foi realizada com a devida profundidade. Na realidade, a maioria dos desvios não é causada por um simples erro humano. Este pode ser o sintoma visual, enquanto o problema está em outro lugar.
Conforme listado nos conjuntos de dados de observação de inspeção da FDA, em 2020 e 2021 a Agência emitiu mais de uma dúzia de observações relacionadas à violação do CFR 211.22(a) em termos de investigações inadequadas. Além disso, não é difícil encontrar Cartas de Advertência da FDA (Warning Letters - WL) descrevendo violações flagrantes no sistema de gerenciamento de desvios. Em um WL de 6 de março de 2019, um fabricante de medicamentos OTC falhou em investigar a causa raiz de Out-of-Specification (OOS) nos estudos de estabilidade. Os resultados OOS reapareceram nos lotes subsequentes durante o controle em processo; no relatório de desvio, observou-se que "a segurança, a qualidade e o desempenho do produto não são afetados", sem maiores explicações. Claramente, o nível de esforço incorporado não foi suficiente.
Outro exemplo é um WL de 15 de setembro de 2020 para um fornecedor Reembalagem de Medicamentos para consumo humano, onde os fiscais da Agência identificaram uma pasta contendo 11 registros de lote rotulados como “desvios”, sem nenhuma investigação e formulário de procedimento.
Para evitar tais auditorias indesejadas ou observações regulatórias, é essencial realizar a investigação com o nível adequado de escrutínio. Algumas ferramentas RCA são úteis para torná-lo viável, incluindo 5 PORQUÊs, Diagrama de Causa e Efeito (Fishbone) e Modo de Falha e Análise de Efeitos (FMEA). É crucial delegar isso a pessoal competente e adequadamente treinado para o gerenciamento de desvios. O processo e o conhecimento regulatório são essenciais.
Fazer perguntas é sempre a base de todo RCA no gerenciamento de desvios. Quanto mais cedo as perguntas forem feitas, inclusive aos operadores que trabalham no processo, melhor, pois o tempo normalmente não favorece as memórias. É possível lembrar de um evento que ocorreu há menos de um mês, mas detalhes cruciais podem estar faltando.
5 WHY's (5 Por Que) é uma das ferramentas mais simples e rápidas que podem ser usadas para RCA. Não requer nenhum suporte estatístico ou noções particulares. Pode ser usado para problemas relativamente simples, ou em qualquer caso como um primeiro passo, mesmo para problemas mais complicados, que requerem maior suporte estatístico ou técnico.
Diagrama de Causa e Efeito (Fishbone) é uma ferramenta para situações mais complicadas que ajuda a equipe de investigação a focar no problema usando métodos gráficos/visuais. O processo se baseia na identificação de macrocategorias do problema e no desenho delas no gráfico em forma de espinha de peixe. Em seguida, inicia-se a análise, aumentando gradativamente o grau de detalhamento e informações sobre o problema, acrescentando os dados coletados no gráfico até que a causa raiz seja claramente nomeada. Oferece oportunidades para identificar possíveis relações e estimula a discussão.
A Análise de Modo e Efeitos de Falha (FMEA) é uma abordagem passo a passo para identificar onde e como o processo pode falhar e o impacto relativo de diferentes falhas. Geralmente começa durante os primeiros estágios do projeto conceitual e continua ao longo do ciclo de vida do produto/serviço. O objetivo do FMEA é tomar ações para eliminar ou reduzir as falhas, focando nas de maior prioridade. Esta ferramenta também documenta o conhecimento atual e as ações em relação aos riscos de falhas para uso na melhoria contínua. Durante a fase de projeto, ele é usado para prevenir falhas. Seguindo em frente, é usado para controle (antes e durante a operação do processo).
Conclusão
A apuração de desvios estará sempre no centro das atenções das auditorias e fiscalizações. Além disso, uma análise profunda de eventos não planejados permite ao fabricante melhorias, otimização e, possivelmente, economia.
