ניהול חריגות

על פי GMP של האיחוד האירופי, פרק 1 - מערכת איכות פרמצבטיקה סעיף 1.4 :

מערכת איכות פרמצבטית המתאימה לייצור מוצרים רפואיים צריכה להבטיח כי: "...יש ליישם רמה מתאימה של ניתוח שורש הבעיה במהלך חקירת חריגות, חשד לפגמים במוצר ובעיות אחרות. ניתן לקבוע זאת באמצעות עקרונות ניהול סיכונים איכותיים. במקרים בהם לא ניתן לקבוע את שורשי הבעיה האמיתית, יש לשקול את זיהוי הגורם השורשי הסביר ביותר. כאשר טעות אנוש חשודה או מזוהה כגורם, יש להצדיק זאת לאחר הבטחה שלא התעלמו מטעויות או בעיות מבוססות תהליכים, או מערכת (...)"

הצורך בחקירה נאותה מוצב גם בתקנת GMP של ארה"ב ב-CRF §211.22 – "אחריות של יחידת בקרת האיכות", §211.100 "נהלים כתובים; חריגות" ו- §211.192 "סקירת רשומות ייצור", נאמר בבירור כי " הכשל של אצווה או כל אחד ממרכיביה לעמוד באחד ממפרטיה ייבדק ביסודיות, בין אם האצווה כבר הופצה ובין אם לאו (...)".

יש להדגיש כי יש לרשום ולסווג כל חריגה לפני המשך לשלב הייצור הבא להערכת ההשפעה על תהליך הייצור/אריזה. ישנה חשיבות עליונה להדגיש את החריגה כאירוע לא מתוכנן. כל השינויים המתוכננים יוכנסו על ידי מערכת בקרת השינויים.

תקנת GMP של האיחוד האירופי מחייבת תהליך של ניתוח שורש הבעיה (RCA) המיושם בשלב החקירה. RCA הוא מקבץ של מתודולוגיות לפתרון בעיות שמטרתן לזהות את גורמי השורש לבעיות או לחריגות, ולבסס את הקשר הסיבתי ביניהם. 

על ידי יישום פעולות מתקנות, המטרה של RCA היא למזער או לבטל לחלוטין את הסיכוי לבעיה חוזרת.

צוות ה-RCA חייב להיות מורכב ממנהיג (המרכז את כל התהליכים) וקבוצת מומחים המייצגים את כל התחומים העשויים להיות מעורבים בבעיה.

שלבי RCA והניתוח מבוצעים לפי התרשים מטה:

עם זאת, למרות הרעיון של שיפור מתמיד מאחורי ה-RCA, ישנה נטייה בתעשיית התרופות לסגור במהירות את חקירת החריגה עם מסקנה של "טעות אנוש" כגורם השורש. כאשר צוללים עמוק יותר לתוך הצהרות מסוג זה (וסוכנויות הפיקוח עושות זאת), ניתן לגלות בקלות שהחקירה לא בוצעה בצורה יסודית. במציאות, רוב החריגות אינן נגרמות על ידי טעות אנוש פשוטה, כנאמר. 

כפי שמופיע ב- Inspection Observation Data Sets של ה-FDA , בשנים 2020 ו-2021, הסוכנות פרסמה יותר מתריסר תצפיות הקשורות להפרה של CFR 211.22(a) במונחים של חקירות לא מספקות. יתרה מכך, לא קשה למצוא מכתבי אזהרה (WL) של ה-FDA המתארים הפרות בוטות במערכת ניהול החריגות. ב-WL מ-6 במרץ 2019, יצרן של תרופות OTC לא הצליח לחקור את הסיבת השורש לOut-of-Specification (OOS) במחקרי היציבות. תוצאות ה OOS-הופיעו שוב באצוות הבאות במהלך בקרה בתהליך ;בדוח החריגה צוין כי ", איכות וביצועי המוצר אינם מושפעים ", ללא הסבר נוסף. ברור שרמת המאמץ ששולבה לא הייתה מספקת.

דוגמה נוספת היא WL מ-15 בספטמבר 2020. ספק של אריזת תרופות, שבו פקחי הסוכנות זיהו תיקייה המכילה 11 רשומות אצווה שכותרתן "חריגות", ללא טופס חקירה ונוהל.

כדי להימנע מתוצאות דומות, חיוני לבצע את החקירה ברמת הבדיקה המתאימה. ישנם כלים תחת ה-RCA ליישום, כולל 5 WHY’s , דיאגרמת סיבה ותוצא (Fishbone) וניתוח מצב ואפקט כשל (FMEA). מינוי צוות מוכשר ומיומן לניהול חריגות הינו קריטי.

שאילת שאלות היא תמיד הבסיס של כל RCA בניהול חריגות. ככל שהשאלות יישאלו מוקדם יותר, כך ייטב, מכיוון שבדרך כלל הזמן אינו פועל לטובת הזיכרון האנושי. אפשר לזכור אירוע שהתרחש לפני פחות מחודש, אך ייתכן שיהיו חסרים בו פרטים מכריעים.

5 WHY's הוא אחד הכלים הפשוטים והמהירים ביותר שניתן להשתמש בהם. שום תמיכה סטטיסטית או מושגים מסוימים אינם נדרשים. ניתן להשתמש בו לבעיות פשוטות יחסית, או בכל מקרה כצעד ראשון, אפילו לבעיות מסובכות יותר, שדורשות לאחר מכן תמיכה סטטיסטית או טכנית גדולה יותר.

Diagram Cause & Effect (Fishbone) הוא כלי למצבים מסובכים יותר המסייע לצוות החקירה להתמקד בבעיה באמצעות שיטות גרפיות/חזותיות. התהליך מבוסס על זיהוי קטגוריות מאקרו של הנושא ושרטוטן על התרשים בצורת עצם דג. לאחר מכן מתחיל הניתוח, מגדיל בהדרגה את מידת הפירוט והמידע על הנושא, מוסיף נתונים שנאספו על התרשים עד לסיבת השורש. הוא מספק הזדמנויות לזהות מערכות יחסים אפשריות ומעורר את הדיון.

ניתוח מצבי תקלות ואפקטים (FMEA) היא גישת שלב-אחר-שלב לזיהוי היכן וכיצד התהליך עלול להיכשל ואת ההשפעה היחסית של כשלים שונים. התהליך מתחיל בדרך כלל בשלבי התכנון הרעיוני המוקדמים ביותר וממשיך לאורך מחזור חיי המוצר/שירות. מטרת ה-FMEA היא לנקוט בפעולות כדי להעלים או לצמצם את הכשלים, תוך התמקדות בעדיפות הגבוהה ביותר. כלי זה גם מתעד ידע ופעולות עדכניות לגבי הסיכונים של כשלים במטרה לשיפור מתמיד. בשלב התכנון FMEA משמש למניעת כשלים. במבט קדימה, הוא משמש לשליטה (לפני ובמהלך פעולת התהליך).

סיכום

חקירת חריגה תהיה תמיד במוקד הביקורות והבדיקות. יתרה מכך, ניתוח מעמיק של אירועים לא מתוכננים מאפשר ליצרן להטמיע שיפורים, אופטימיזציה ואף לחסוך בהוצאות.