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O Papel da Validação de Limpeza na Indústria Farmacêutica
Os membros da indústria farmacêutica reconhecem que a contaminação e contaminação cruzada de produtos devido à lavagem inadequada de instalações compartilhadas é possível. Isso pode levar a sérios riscos para o paciente, portanto, qualquer contaminação, bem como contaminação cruzada, não pode ser permitida (imagine, por exemplo, o que aconteceria se um medicamento para uma dor de cabeça trivial contivesse um narcótico!).
Os produtos farmacêuticos podem ser contaminados por diversos materiais, como resíduos de insumos farmacêuticos ativos (API), matérias-primas, detergentes e partículas de poeira, além de microrganismos, pirógenos e endotoxinas. Esta é a razão pela qual a limpeza eficiente de superfícies é um requisito relevante e fundamentalmente importante. Mas… qual é o significado de “Limpeza”? “Limpeza” significa deixar qualquer artigo, equipamento e área livre de resíduos de produto, sujeira, marcas e/ou qualquer matéria e micro-organismos indesejados.
O risco de contaminação e contaminação cruzada pode ser minimizado aplicando procedimento de limpeza adequados aos equipamentos, aparelhos e áreas de processamento. A indústria farmacêutica quer atingir esses objetivos principais com a ajuda das atuais Boas Práticas de Fabricação (cGMP). Na verdade, o principal objetivo do cGMP é a prevenção da contaminação do produto e contaminação cruzada através da implementação de um programa de limpeza adequado e validado. Este “programa” é conhecido como “Validação de Limpeza” e pode ser definido em poucas palavras como a evidência documentada de que os procedimentos de limpeza aplicados a equipamentos, equipamentos ou sistemas obterão limites aceitáveis pré-estabelecidos.
O risco de contaminação e contaminação cruzada pode ser minimizado aplicando procedimento de limpeza adequados aos equipamentos, aparelhos e áreas de processamento. A indústria farmacêutica quer atingir esses objetivos principais com a ajuda das atuais Boas Práticas de Fabricação (cGMP). Na verdade, o principal objetivo do cGMP é a prevenção da contaminação do produto e contaminação cruzada através da implementação de um programa de limpeza adequado e validado. Este “programa” é conhecido como “Validação de Limpeza” e pode ser definido em poucas palavras como a evidência documentada de que os procedimentos de limpeza aplicados a equipamentos, equipamentos ou sistemas obterão limites aceitáveis pré-estabelecidos.
Atualmente, os principais regulamentos e diretrizes que regem a Validação de Limpeza vêm de autoridades como EMA, FDA, APIC, PIC/S e OMS. Um importante ponto de viragem ocorreu em 2012 com a introdução do EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012 (operacional desde 2014, após dois anos de ajustes), que introduziu pela primeira vez o conceito de “toxicidade crônica” (PDE) na avaliação de risco de contaminação química cruzada. A EMA, a FDA (Validation of Cleaning Processes (7/93), 2014) e a OMS (Working document QAS/20.849, 2020) também se alinharam nos anos seguintes com regulamentações harmonizadas sobre Validação de Limpeza com base na toxicidade das substâncias
Neste ponto, o papel da Validação de Limpeza na indústria farmacêutica deve ser mais claro do que antes, o que será útil à medida que avançamos para explicar o significado da Limpeza através de “5 Ws”…
O que a Validação de Limpeza demonstra?
A validação de limpeza demonstrará que o(s) procedimento(s) de limpeza aplicado(s) após a fabricação do lote é adequado para remover possíveis resíduos do produto, incluindo detergente (se houver), poeira, micro-organismos, endotoxinas e pirogênos (os dois últimos são específicos para produtos estéreis) de superfícies de contato do equipamento até abaixo dos limites de aceitação pré-estabelecidos.
O produto a ser investigado por possível contaminação de superfícies de contato de equipamentos compartilhados deve ser selecionado para ser o mais crítico para limpar (“pior caso”) e será representativo de todos os outros produtos possivelmente fabricados com o mesmo equipamento. De acordo com as diretrizes atuais, o pior caso deve ser selecionado com base em sua solubilidade (em água ou solvente específico), toxicidade (longo prazo) e facilidade de limpeza (ou seja, maneira de lavagem); mas outros aspectos podem ser considerados, desde que sejam apoiados por uma fundamentação científica adequada.
Se houver produtos que compartilhem a mesma formulação ou similar, mas com dosagem diferente, é possível agrupá-los e selecionar o mais representativo do grupo, estendendo a validação a todos os outros (essa abordagem é chamada de “bracketing”).
Além dos resíduos do produto, se for utilizado um agente de limpeza para auxiliar no procedimento de limpeza (pode ser uma combinação de detergente e água ou outros agentes como agentes quelantes), é necessário demonstrar que ele foi devidamente enxaguado no final da limpeza.
Por fim, outro aspecto importante a ser considerado é a contaminação microbiológica. Ao final da limpeza, a biocarga, endotoxinas e pirogénios devem estar dentro dos limites estabelecidos pela Farmacopeia, dependendo do tipo de produto (não estéril ou estéril).
Por que a Validação de Limpeza é importante?
O objetivo principal da Validação de Limpeza é comprovar a eficácia e consistência da limpeza em uma determinada produção farmacêutica e seus equipamentos de embalagem para evitar contaminação cruzada e adulteração de medicamentos com outros princípios ativos (APIs) ou contaminação microbiológica. O objetivo não é apenas cumprir os regulamentos, mas também é necessário garantir a segurança do paciente e atender aos requisitos do cliente.
No geral, a Validação de Limpeza garante a segurança, identidade, resistência e pureza do produto, todos os quais são requisitos básicos do cGMP.
Quando uma Validação de Limpeza deve ser realizada?
A eficácia dos procedimentos de limpeza é normalmente avaliada:
- No final da fabricação ou troca de produto (limpeza após lote).
- No final de uma campanha de fabricação (produção de lotes subsequentes).
- Após um período de estado sujo (Dirty Holding Time, DHT).
- Após um período de armazenamento em estado limpo (Clean Holding Time, CHT).
- Após a manutenção.
- Periodicamente, após um período pré-estabelecido, com base em uma avaliação de risco adequada visando manter o risco de falha de limpeza sob controle.
Existem também alguns casos em que os procedimentos de limpeza requerem uma revalidação:
- Quando se está estabelecendo a qualificação inicial do método e equipamentos de limpeza.
- Se algumas mudanças importantes em um procedimento de limpeza estão sendo adotadas.
- Se houver uma grande mudança na fórmula mestre.
-
Se o agente de limpeza for trocado.
Como a Validação de Limpeza é realizada?
A Validação de Limpeza é normalmente realizada de acordo com um plano mestre de validação (Plano de Validação de Limpeza) que guiará a abordagem de Validação de Limpeza e Protocolos de Validação de Limpeza dedicados, nos quais todos os procedimentos de limpeza, equipamentos, áreas, métodos analíticos, plano de amostragem e limites de aceitação relevantes serão relatados.
As validações de Limpeza são realizadas por amostragem das superfícies de contato do produto com diversas técnicas, como placas de contato, swabs e enxágue. A adequação dos métodos de amostragem deve ser devidamente verificada antes de sua aplicação, a fim de demonstrar sua capacidade de recuperação de resíduos das superfícies de contato com o produto e para cada tipo de material de que são feitos. A validação da técnica de amostragem geralmente está incluída na validação do método analítico.
Os métodos analíticos para validação de limpeza podem ser específicos ou não específicos, dependendo de sua capacidade de detectar resíduos distintos (ou seja, HPLC, UV/VIS, etc.) ou resíduos não distintos (ou seja, TOC, condutividade, etc.). Quanto às técnicas de amostragem, os métodos analíticos devem ser verificados ou validados para o uso pretendido, dependendo de sua complexidade e de acordo com as solicitações atuais do ICH. Os requisitos mínimos para verificação de métodos analíticos são seletividade, sensibilidade e repetibilidade; outros parâmetros podem ser necessários dependendo do tipo de técnica e uso pretendido (ou seja, qualitativo ou quantitativo).
Os limites de aceitação podem ser calculados aplicando diferentes abordagens (ou seja, dose máxima e ppm máximo), mas desde o ponto de virada da EMA em 2014, a toxicidade das substâncias ativas (PQE, ADI ou HBEL) também deve ser sempre considerada e o limite calculado deve ser comparado com o obtido pela aplicação de abordagens tradicionais. Do ponto de vista do pior caso, o limite mais restritivo obtido deve ser aplicado.
Onde é realizado a Validação de Limpeza?
As validações de Limpeza são realizadas por amostragem dos “pontos críticos” dos equipamentos, que na verdade são as áreas “mais difíceis de limpar” das superfícies de contato do produto. A escolha para fins de Validação de Limpeza deve resultar de uma adequada avaliação de risco, conduzida por uma equipe composta por todas as partes envolvidas na Validação de Limpeza, desde o grupo de engenharia responsável pela instalação e qualificação até a equipe de produção responsável pela limpeza do equipamento. Aspectos típicos a serem considerados para a seleção de pontos críticos são desmontagem, dimensões, acessibilidade, forma e superfície do material de contato.
Assim como os produtos, os equipamentos também podem compartilhar características como forma, tamanho e procedimento de limpeza e, portanto, podem ser agrupados usando a abordagem de bracketing. Desta forma, a execução da Validação de Limpeza em equipamentos representativos permite alargá-la a todos os membros do próprio grupo, proporcionando assim uma economia de tempo e recursos.
Desafios Futuros: Qualidade por Design e Biotecnologia Industrial
Princípios de qualidade por design (QbD), como espaço de design, também podem ser aplicados à validação de limpeza. Estudos bem projetados em escala de laboratório podem ser realizados usando o design de experimentos (DoE) e os dados analisados para entender o processo de limpeza. Com o conhecimento de equipamentos de grande porte, pode-se criar uma abordagem que resulte em uma Validação de Limpeza bem-sucedida. Dada a tendência de aplicação cada vez mais frequente do DoE aos processos farmacêuticos, um dos desafios futuros certamente será realizar Validações de Limpeza utilizando a abordagem QbD.
Na última década, e principalmente após a pandemia do COVID-19, o setor de biotecnologia passou por um forte impulso. Isso contribuiu para o aumento das necessidades regulatórias em relação à Validação de Limpeza, que até então era segregada em uma espécie de limbo em que, do ponto de vista da limpeza, os produtos biotecnológicos eram considerados um meio-termo entre os produtos tradicionais e as substâncias biológicas. Ao contrário do que se pensava anteriormente, no entanto, a Validação de Limpeza desempenha um papel importante na redução do risco de contaminação do produto e contaminação cruzada também de equipamentos de fabricação biofarmacêutica. O aumento da relevância e, portanto, o aumento da necessidade de regulamentação, é demonstrado pela publicação do relatório técnico PDA TR-49 (Relatório Técnico PDA nº 49, Pontos a Considerar para Validação de Limpeza Biotecnológica, que atualiza os documentos PDA anteriores sobre Validação de Limpeza , incluindo o PDA Technical Report No. 29 de 1998, Points to Consider for Cleaning Validation e a monografia de 1996 Cleaning and Cleaning Validation: A Biotechnology Perspective, que fornece informações valiosas para fabricantes de biotecnologia), emitido por uma força-tarefa de especialistas europeus e americanos nas áreas de biotecnologia, limpeza e regulamentação. O TR-49 preencheu a lacuna entre a limpeza "tradicional" de produtos farmacêuticos e a de produtos biotecnológicos "inovadores", que compartilham muitos aspectos, mas diferem em alguns outros. De fato, embora a Validação de Limpeza para a fabricação de biotecnologia tenha muitos dos mesmos elementos que para a fabricação de outros produtos farmacêuticos, existem diferenças suficientes para que um Relatório Técnico separado com foco na Validação de Limpeza de biotecnologia fosse necessário e apropriado. O TR-49 também é inovador e está alinhado com as tendências regulatórias recentes, alinhando as práticas de validação de limpeza com as abordagens do ciclo de vida para validação, conforme possibilitado pelo ICH Q8 (desenvolvimento farmacêutico) e Q9 (gestão de risco de qualidade). O desafio em um futuro muito próximo será implementar os princípios de Validação de Limpeza de forma ampla e eficaz, mesmo em um setor tão impulsionador e dinâmico quanto o de biotecnologia e fabricação de produtos farmacêuticos.
