“洗浄”の意味とは？洗浄バリデーションに関する5つの質問

製薬業界における洗浄バリデーションの役割 

製薬業界の面々は、共有施設の不適切な洗浄による製品の汚染および交差汚染の可能性があることを認識しています。患者にとって深刻な危険につながる可能性があるため、汚染や交差汚染は許されません。(たとえば、些細な頭痛の薬に代わりに麻薬が含まれていたらどうなるか想像してみてください!) 

医薬品は、以前に使用された医薬品有効成分 (API)、原材料、洗剤、粉塵粒子、微生物、発熱性物質、内毒素からの残留物など、さまざまな物質によって汚染される可能性があります。これが、表面の十分な洗浄が適切で根本的に重要な要件である理由です。でも…“洗浄”ってどういう意味でしょう？“洗浄”とは、物品、機器、製品の残留物、汚れ、跡、および/または不要な物質や微生物がない場所を作ることを意味します。 

汚染と相互汚染のリスクは、機器、装置、および処理エリアに適切な洗浄手順を適用することで最小限に抑えることができます。製薬業界は、現在の適正製造基準 (cGMP) の助けを借りて、これらの主な目標を達成したいと考えています。実際、cGMP の主な目標は、適切で検証済みの洗浄プログラムを実施することにより、製品の汚染と交差汚染を防止することです。この“プログラム”は“洗浄バリデーション”として知られており、簡単に言えば、機器、機器またはシステムの一部に適用される洗浄手順により事前に確立された許容限度内にあるという文書化された証拠として定義できます。 

現在、洗浄バリデーションを管理する主な規制とガイドラインは、EMA、FDA、APIC、PIC / S、WHO などの当局から提供されています。重要な転換点は、2012 年に化学物質の交差汚染のリスク評価に「慢性毒性」（PDE）の概念を最初に導入した EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012 (2 年間の調整を経て 2014 年から運用) が導入されたことで訪れました。EMA、FDA（洗浄プロセスのバリデーション(7/93), 2014）およびWHO (作業文書 QAS/20.849、2020 年)も次の年に物質の毒性に基づいた洗浄バリデーションに関して調和した規制としました。 

この時点で、製薬業界における洗浄バリデーションの役割は以前よりも明確になっているはずです。これは、“5つのW”を通して洗浄の意味を説明するために役立つでしょう。

洗浄バリデーションで何が実証されますか？ 

洗浄バリデーションでは、バッチ製造後、機器の接触面から事前に確立された許容限界を下回ることにより、正しく洗剤（存在する場合）、ほこり、微生物、発熱性物質、内毒素（後者の 2 つは無菌製品に固有のもの）を含む残留物を取り除くことを実証します。 

共有機器の接触面の汚染の可能性を選択する必要があり、洗浄することが最も重要（“最悪の場合”）であるため、同じ機器で製造された可能性のある他のすべての製品を代表するものとして、製品が調査されます。現在のガイドラインでは、最悪のケースはその溶解度（水または特定の溶媒）、毒性（長期）および洗浄性（つまり洗浄される程度）に基づいて選択する必要があります。ただし、適切な科学的根拠によって裏付けられている場合はさらなる側面を考慮することができます。 

同じまたは類似の製剤で共有しているが用量強度が異なる製品がある場合、それらをグループ化し、グループの最も代表的なものを選択して、検証を他のすべてに拡張することができます (このアプローチは「ブラケット」と呼ばれます) 

製品の残留物に加えて、洗浄手順をサポートするために洗浄剤が使用される場合 (洗剤と水またはキレート剤などの他の薬剤の組み合わせである場合があります)、洗浄の最後に適切にすすがれたことを証明する必要があります。 

最後に、考慮すべきもう 1 つの重要な側面は、微生物学的汚染です。洗浄の最後に、生物汚染、発熱性物質および内毒素は、製品のタイプ (非滅菌または滅菌) に応じて、薬局方によって確立された制限内にある必要があります。 

なぜ洗浄バリデーションは重要なのでしょうか？ 

洗浄バリデーションの主な目的は、特定の医薬品製造およびその包装機器における洗浄の有効性と一貫性を証明して、医薬品と他の有効成分 (API) との相互汚染や異物混入、または微生物汚染を防ぐことです。目標は、規制を遵守することだけではなく、患者の安全を確保し、顧客の要件を満たすことです。 

全体として、洗浄バリデーションは、製品の安全性、同一性、強度、および純度を保証します。これらはすべて cGMP の基本要件です。 

洗浄バリデーションはいつ実施する必要がありますか？  

洗浄手順の有効性が評価されます：

• 製造終了時あるいは製品切り替え時（バッチ後の洗浄）
• 製造キャンペーンの終了時（後続のバッチの生産）
• 一定期間の汚れた状態の後（汚れた状態の持続時間、DHT）
• きれいな状態で一定期間保管した後（きれいな状態の持続時間、CHT）
• メンテナンス後
• 定期的、あらかじめ決められた期間の後、適切なリスク評価に基づいて、洗浄失敗のリスクを管理下に保つことを目的とする 

洗浄手順で再検証が必要になる場合もあります。

• 洗浄方法および装置の初期資格を確立する場合
• 洗浄手順にいくつかの大きな変更が採用される場合
• 標準書に大きな変更がある場合
• 洗浄業者が変更になる場合 
  
  

どのように洗浄バリデーションを実施しますか？ 

洗浄バリデーションは、通常、洗浄バリデーションアプローチと専用の洗浄バリデーションプロトコルを導くマスターバリデーション計画 (洗浄バリデーション計画) に従って実行されます。このプロトコルでは、関連するすべての洗浄手順、機器、場所、分析方法、サンプリング計画、および許容限界の検証が報告されます。 

洗浄バリデーションは、コンタクト面、スワブ、すすぎなどのいくつかの手法を使用して、製品の接触面をサンプリングすることによって実施されます。サンプリング方法の適切性は、製品接触面からの残留物を回収する能力を実証するために、またそれらが作られる材料の種類ごとに、適用前に適切に検証する必要があります。サンプリング技術のバリデーションは、通常、分析方法のバリデーションに含まれます。 

洗浄バリデーションの分析方法は、明確な残留物 (すなわち、HPLC、UV/VIS など) または非明確な残留物 (すなわち、TOC、導電率など) を検出する能力に応じて、特異的または非特異的です。サンプリング技術に関しては、分析方法は、その複雑さに応じて、また現在の ICH 要求に従って、意図された使用のために検証またはバリデートする必要があります。分析方法の検証の最小要件は、選択性、感度、再現性です。技術の種類と使用目的 (つまり、定性的または定量的) に応じて、さらにパラメーターが必要になる場合があります。 

許容限界は、さまざまなアプローチ (つまり、最大用量と最大 ppm) を適用することによって計算できますが、2014 年の EMA 転換点以降、活性物質の毒性 (PQE、ADI、または HBEL) も常に考慮し、計算された限界を計算し従来のアプローチを適用して得られたものと比較する必要があります。最悪の場合の観点から、得られた最も厳しい制限を適用する必要があります。

どこで洗浄バリデーションを行いますか？  

洗浄バリデーションは実際には製品接触面の“洗浄が最も難しい”場所である、機器の“重要なポイント”をサンプリングすることによって実行されます。洗浄バリデーション目的の選択は、設置と資格認定を担当するエンジニアリンググループから機器の洗浄を担当する製造スタッフまで、洗浄バリデーションに関与するすべての関係者で構成されるチームによって実施される適切なリスク評価に基づく必要があります。重要なポイントを選択するために考慮すべき一般的なところは、分解、寸法、アクセスしやすさ、形状、および接触材料の表面です。 

製品と同様に、機器も形状、サイズ、洗浄手順などの特性を共有できるため、ブラケット アプローチを使用してグループ化できます。このように、代表的な機器で洗浄バリデーションを実行すると、それをグループ自体のすべてのメンバーに拡張できるため、時間とリソースの節約につながります。 

今後の課題：クオリティ・バイ・デザインとバイオテクノロジー産業  

デザインスペースなどのクオリティ・バイ・デザイン (QbD) の原則は、洗浄バリデーションにも適用できます。実験計画法 (DoE) を使用して適切に設計された実験室規模の研究を実行し、データを分析して洗浄プロセスを理解することができます。大規模な機器の知識があれば、洗浄バリデーションを成功させるアプローチを作成できます。DoE を製薬プロセスにますます頻繁に適用する傾向を考えると、将来の課題の 1 つは、QbD アプローチを使用してクリーニング検証を実行することです。 

過去 10 年間、特に COVID-19 のパンデミック後、バイオテクノロジー部門は強力な後押しを受けました。これは、洗浄の観点ではバイオテクノロジー製品が従来の製品と生物学的物質との間の中間点と見なされていたため、これまで一種の曖昧な状態で分離されていた洗浄バリデーションに関する規制の必要性を高めました。しかし、これまで考えられていたことに反して、洗浄バリデーションは、バイオ医薬品製造装置からの製品汚染や交差汚染のリスクを軽減する上で重要な役割を果たします。 

関連性が高まり、規制の必要性も高まっていることは、PDA テクニカル レポート TR-49 (PDA Technical Report No. 49, Points to Consider for Biotechnology Cleaning Validation) がバイオテクノロジー、洗浄および規制分野のヨーロッパおよびアメリカの専門家のタスクフォースにより発行されたことで実証されています。これには、1998 年の PDA Technical Report No. 29, Points to Consider for Cleaning Validation および 1996年の monograph Cleaning and Cleaning Validation: A Biotechnology Perspective, which provides valuable insights for biotechnology manufacturersの更新が含まれています。TR-49 は、医薬品の“伝統的な”洗浄と“革新的な”バイオテクノロジー製品の洗浄との間のギャップを埋めました。これらの製品は、多くの側面を共有していますが、いくつかの点で異なります。実際、バイオテクノロジー製造の洗浄バリデーションは、他の医薬品製造と同じ要素を多く持っていますが、バイオテクノロジー洗浄バリデーションに焦点を当てた別のテクニカルレポートが必要であり、適切であるという十分な違いがあります。TR-49 はまた革新的であり、最近の規制動向に沿って、ICH Q8 (医薬品開発) および Q9 (品質リスク管理) によって可能になったように、洗浄バリデーションの実践を検証のライフサイクルアプローチに合わせています。近い将来の課題は、バイオテクノロジーや医薬品製造のように推進力がありダイナミックな分野であっても、洗浄バリデーションの原則を広範かつ効果的な方法で実施することです。