¿Qué significa “limpieza”? Las 5 preguntas clave de la validación de limpieza

El papel de la validación de la limpieza en la industria farmacéutica

Los miembros de la industria farmacéutica reconocen que es posible la contaminación y la contaminación cruzada de los productos debido a un lavado inadecuado de las instalaciones compartidas. Esto puede acarrear graves peligros para el paciente, por lo que no se puede permitir ninguna contaminación, ni tampoco la contaminación cruzada (¡imagínese, por ejemplo, lo que ocurriría si un medicamento para un dolor de cabeza trivial contuviera un estupefaciente en su lugar!)

Los productos farmacéuticos pueden ser contaminados por diversos materiales, como residuos de ingredientes farmacéuticos activos (“active pharmaceutical ingredient”, API) utilizados anteriormente, materias primas, detergentes y partículas de polvo, así como microorganismos, pirógenos y endotoxinas. Por ello, la limpieza eficaz de las superficies es un requisito relevante y de fundamental importancia. Pero... ¿qué significa "limpiar"? "Limpieza" significa hacer que cualquier artículo, pieza de equipo y área esté libre de residuos de productos, suciedad, marcas y/o cualquier materia y microorganismos no deseados.

El riesgo de contaminación y de contaminación cruzada puede minimizarse aplicando procedimientos de limpieza adecuados a los equipos, aparatos y áreas de proceso. La industria farmacéutica quiere alcanzar estos objetivos principales con la ayuda de las actuales Buenas Prácticas de Fabricación (cGMP). De hecho, el objetivo principal de las cGMP es la prevención de la contaminación del producto y de la contaminación cruzada mediante la aplicación de un programa de limpieza adecuado y validado. Este "programa" se conoce como "Validación de la limpieza" y puede definirse en pocas palabras como la prueba documentada de que los procedimientos de limpieza aplicados a los equipos, piezas de equipos o sistemas obtendrán los límites aceptables preestablecidos.

Actualmente, las principales normativas y directrices que rigen la Validación de la Limpieza provienen de autoridades como la EMA, la FDA, la APIC, el PIC/S y la OMS. Un punto de inflexión importante se produjo en 2012 con la introducción de la EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012 (operativa desde 2014, tras dos años de ajustes), que introdujo por primera vez el concepto de "toxicidad crónica" (PDE) en la evaluación del riesgo de contaminación química cruzada. La EMA, la FDA (Validación de los procesos de limpieza (7/93), 2014) y la OMS (documento de trabajo QAS/20.849, 2020) también se alinearon en los años siguientes con una normativa armonizada sobre la Validación de la limpieza basada en la toxicidad de las sustancias.

Llegados a este punto, el papel de la validación de la limpieza en la industria farmacéutica debería estar más claro que antes, lo que será útil a medida que avancemos en la explicación del significado de la limpieza a través de las "5 preguntas clave"...

¿Qué demostrará la Validación de la limpieza?

La validación de la limpieza demostrará que el procedimiento o procedimientos de limpieza aplicados después de la fabricación del lote son adecuados para eliminar los posibles residuos de producto, incluido el detergente (si lo hay), el polvo, los microorganismos, las endotoxinas y los pirógenos (los dos últimos son específicos de los productos estériles) de las superficies de contacto con el equipo hasta por debajo de los límites de aceptación preestablecidos.

El producto que se investigue para detectar la posible contaminación de las superficies de contacto de los equipos compartidos debe seleccionarse para que sea el más crítico de limpiar ("worst-case") y será representativo de todos los demás productos que posiblemente se fabriquen en el mismo equipo. Según las directrices actuales, el peor de los casos debe seleccionarse en función de su solubilidad (en agua o en un disolvente específico), su toxicidad (a largo plazo) y su capacidad de limpieza (es decir, su capacidad de ser lavado); pero pueden considerarse otros aspectos, siempre que estén respaldados por una justificación científica adecuada.

Si hay productos que comparten la misma o similar formulación, pero diferente fuerza de dosis, es posible agruparlos y seleccionar el más representativo del grupo, extendiendo la validación a todos los demás (este enfoque se denomina "bracketing").

Además de los residuos del producto, si se utiliza un agente limpiador como apoyo al procedimiento de limpieza (puede ser una combinación de detergente y agua u otros agentes como los quelantes), es necesario demostrar que se aclara correctamente al final de la limpieza.

Por último, otro aspecto importante a tener en cuenta es la contaminación microbiológica. Al final de la limpieza, la carga biológica, las endotoxinas y los pirógenos deben estar dentro de los límites establecidos por la Farmacopea, según el tipo de producto (no estéril o estéril).

¿Por qué es importante la validación de la limpieza?

El objetivo principal de la validación de la limpieza es demostrar la eficacia y la coherencia de la limpieza en una determinada producción farmacéutica y su equipo de envasado para evitar la contaminación cruzada y la adulteración de los productos farmacéuticos con otros principios activos (API) o la contaminación microbiológica. El objetivo no es sólo cumplir la normativa, sino que también es necesario garantizar la seguridad de los pacientes y cumplir los requisitos de los clientes.

En general, la validación de la limpieza garantiza la seguridad, la identidad, la potencia y la pureza del producto, todos ellos requisitos básicos de las GMP.

¿Cuándo debe realizarse la validación de la limpieza?

La eficacia de los procedimientos de limpieza suele evaluarse:

• Al final de la fabricación o del cambio de producto (limpieza después del lote).
• Al final de una campaña de fabricación (producción de lotes posteriores).
• Tras un periodo de estado de suciedad ("Dirty Holding Time", DHT).
• Después de un periodo de almacenamiento en estado limpio ("Clean Holding Time", CHT).
• Después del
• Periódicamente, después de un período preestablecido, sobre la base de una evaluación de riesgos adecuada destinada a mantener el riesgo de fallo de limpieza bajo control.

También hay algunos casos en los que los procedimientos de limpieza requieren una revalidación:

• Cuando se establece la cualificación inicial del método y el equipo de limpieza.
• Si se están adoptando algunos cambios importantes en un procedimiento de limpieza.
• Si se produce un cambio importante en la fórmula magistral.
• Si se cambia el agente de limpieza.

¿Cómo se realiza la validación de la limpieza?

La validación de la limpieza se realiza normalmente de acuerdo con un plan maestro de validación (Plan de Validación de la Limpieza) que guiará el enfoque de la Validación de la Limpieza y los Protocolos de Validación de la Limpieza dedicados, en los que se informará de todos los procedimientos de limpieza pertinentes, equipos, áreas, métodos analíticos, plan de muestreo y límites de aceptación.

Las validaciones de limpieza se llevan a cabo mediante el muestreo de las superficies en contacto con el producto con varias técnicas, como las placas de contacto, los hisopos y el enjuague. La idoneidad de los métodos de muestreo debe verificarse adecuadamente antes de su aplicación, con el fin de demostrar su capacidad para recuperar los residuos de las superficies en contacto con el producto y para cada tipo de material del que están hechos. La validación de la técnica de muestreo suele estar incluida en la validación del método analítico.

Los métodos analíticos para la validación de la limpieza pueden ser específicos o inespecíficos, en función de su capacidad para detectar residuos diferenciados (por ejemplo, HPLC, UV/VIS, etc.) o no diferenciados (por ejemplo, COT, conductividad, etc.). En cuanto a las técnicas de muestreo, los métodos analíticos deben verificarse o validarse para su uso previsto, en función de su complejidad y de acuerdo con las peticiones actuales de la ICH. Los requisitos mínimos para la verificación de los métodos analíticos son la selectividad, la sensibilidad y la repetitividad; pueden ser necesarios otros parámetros en función del tipo de técnica y del uso previsto (es decir, cualitativo o cuantitativo).

Los límites de aceptación pueden calcularse aplicando diferentes enfoques (es decir, dosis máxima y ppm máxima), pero desde el punto de inflexión de la EMA en 2014, también debe considerarse siempre la toxicidad de las sustancias activas (PDE, ADI o HBEL) y el límite calculado debe compararse con el obtenido aplicando los enfoques tradicionales. Desde la perspectiva del peor caso, debe aplicarse el límite más restrictivo obtenido.

¿Dónde se realiza la validación de la limpieza?

Las validaciones de limpieza se realizan tomando muestras de los "puntos críticos" de los equipos, que son en realidad las zonas "más difíciles de limpiar" de las superficies de contacto con el producto. La elección para la validación de la limpieza debe ser el resultado de una evaluación de riesgos adecuada, realizada por un equipo formado por todas las partes implicadas en la validación de la limpieza, desde el grupo de ingeniería responsable de la instalación y las cualificaciones hasta el personal de producción encargado de la limpieza del equipo. Los aspectos típicos a considerar para la selección de los puntos críticos son el desmontaje, las dimensiones, la accesibilidad, la forma y la superficie del material de contacto.

Al igual que los productos, los equipos también pueden compartir características como la forma, el tamaño y el procedimiento de limpieza y, por lo tanto, pueden agruparse utilizando el enfoque de los corchetes. De este modo, la ejecución de la Validación de la Limpieza en equipos representativos permite extenderla a todos los miembros del propio grupo, lo que supone un ahorro de tiempo y recursos.

Desafíos del futuro: Calidad por diseño e industria biotecnológica

Los principios de calidad por diseño (“Quality by Design”, QbD), como el espacio de diseño, también pueden aplicarse a la validación de la limpieza. Se pueden realizar estudios a escala de laboratorio bien diseñados utilizando el diseño de experimentos (“design of experiments”, DoE), y analizar los datos para comprender el proceso de limpieza. Con el conocimiento de los equipos a gran escala, se puede crear un enfoque que resulte en una Validación de la Limpieza exitosa. Dada la tendencia a aplicar el DoE cada vez con más frecuencia a los procesos farmacéuticos, uno de los retos futuros será sin duda realizar Validaciones de Limpieza utilizando el enfoque QbD.

En la última década, y especialmente tras la pandemia de COVID-19, el sector biotecnológico ha experimentado un fuerte impulso. Esto ha contribuido a aumentar las necesidades normativas con respecto a la Validación de Limpieza, que hasta ahora estaba segregada en una especie de limbo por el que, desde el punto de vista de la limpieza, los productos biotecnológicos se consideraban un término medio entre los productos tradicionales y las sustancias biológicas. Sin embargo, al contrario de lo que se pensaba, la Validación de la Limpieza desempeña un papel importante en la reducción del riesgo de contaminación del producto y de la contaminación cruzada también de los equipos de fabricación biofarmacéutica. La mayor relevancia, y por tanto la mayor necesidad de regulación, queda demostrada por la publicación del informe técnico de la PDA TR-49 (PDA Technical Report No. 49, Points to Consider for Biotechnology Cleaning Validation, que actualiza los documentos anteriores de la PDA sobre la validación de la limpieza, incluyendo el informe técnico de la PDA No. 29 de 1998, Points to Consider for Cleaning Validation y la monografía de 1996 Cleaning and Cleaning Validation: A Biotechnology Perspective, que ofrece valiosas perspectivas para los fabricantes de biotecnología), publicado por un grupo de trabajo formado por expertos europeos y estadounidenses en los campos de la biotecnología, la limpieza y la reglamentación. El TR-49 ha llenado el vacío existente entre la limpieza "tradicional" de los productos farmacéuticos y la de los productos biotecnológicos "innovadores", que comparten muchos aspectos, pero difieren en algunos otros. De hecho, aunque la validación de la limpieza para la fabricación de productos biotecnológicos tiene muchos de los mismos elementos que para el resto de la fabricación de productos farmacéuticos, existen suficientes diferencias como para que fuera necesario y adecuado un informe técnico independiente centrado en la validación de la limpieza en biotecnología. El TR-49 también es innovador y está en consonancia con las recientes tendencias normativas, ya que alinea las prácticas de validación de la limpieza con los enfoques del ciclo de vida de la validación, tal y como permiten las normas ICH Q8 (desarrollo farmacéutico) y Q9 (gestión del riesgo de la calidad). El reto en un futuro muy próximo será aplicar los principios de la validación de la limpieza de forma generalizada y eficaz, incluso en un sector tan impulsor y dinámico como el de la fabricación de productos biotecnológicos y farmacéuticos.