Como as Diretrizes do Anexo 1 Afetarão Você e Sua Empresa
O Anexo 1 das Boas Práticas de Fabricação da UE (EU GMP) tem um impacto abrangente, afetando fabricantes farmacêuticos na UE e em outros países. Em vez de se concentrar apenas em testes de produto final ou etapas específicas, o anexo revisado agora exige que você, como fabricante, implemente estratégias abrangentes em todas as etapas do processo de fabricação para lidar com os riscos potenciais de contaminação, à medida que o setor adota uma abordagem proativa em relação à qualidade. Embora o novo documento descreva as diretrizes das EU GMP para a fabricação estéril, com ênfase nos fabricantes envolvidos em processamento asséptico, biotecnologia e esterilização terminal, seu escopo também abrange certos aspectos da fabricação não estéril. Isso significa que, mesmo que os fabricantes não produzam produtos estéreis, se estiverem fornecendo materiais e componentes usados na produção estéril, como embalagens ou excipientes, entre outros, também devem aderir a certas partes do Anexo 1, incluindo a execução da Estratégia de Controle de Contaminação (ECC).
Estratégia de Controle de Contaminação e Projeto das Instalações
A versão revisada do Anexo 1 introduziu diversas mudanças cruciais, sendo a principal delas a implementação obrigatória de uma Estratégia de Controle de Contaminação (ECC) pelos fabricantes. Essa estratégia é definida como uma abordagem abrangente, que envolve toda a instalação, e que identifica todos os pontos críticos de controle e avalia a eficácia da prevenção dos riscos de contaminação por meio de uma combinação de controles de projeto, de procedimento, técnicos e organizacionais.
Em conformidade com o novo Anexo, o CCS, que agora é a espinha dorsal da garantia de esterilidade, deve documentar claramente como os riscos microbianos, de partículas e de endotoxinas são avaliados, mitigados, monitorados e continuamente aprimorados ao longo do processo de fabricação. Portanto, como fabricante, você precisa encarar o CCS não apenas como um documento, mas sim como um elemento central da fabricação estéril, que influencia não só a forma como os sistemas são operados, mas também como são projetados desde o início.
Diferentemente do que ocorria antes, quando o projeto de instalações se preocupava apenas com questões estruturais, após a promulgação do Anexo 1, ele agora deve refletir diretamente o pensamento baseado em riscos, demonstrando como as escolhas de projeto, como padrões de fluxo de ar e cascatas de pressão, são intencionais, justificadas e, principalmente, alinhadas com a estratégia mais ampla de controle de contaminação. É exatamente por isso que a Gestão de Riscos da Qualidade (GRQ) é essencial, visto que o novo Anexo 1 exige sua aplicação desde os estágios iniciais do projeto de instalações e processos, servindo como uma estrutura para identificar riscos e decidir a melhor forma de contê-los. A GRQ, portanto, vai além do monitoramento de rotina, pois se esforça para incentivar os fabricantes a projetar instalações construídas para reduzir riscos com foco na qualidade, o que resulta em uma mudança da supervisão reativa tradicional para a prevenção proativa, onde as decisões são tomadas com base apenas em evidências e justificativas científicas.
O que torna uma Estratégia de Controle de Contaminação (ECC) única é que o Anexo 1 espera que os fabricantes a tratem como um documento vivo, alimentando-a com atualizações regulares e realizando revisões e atualizações ao longo do tempo. Para que a ECC atenda aos requisitos regulamentares, os fabricantes devem ir além e garantir que ela inclua uma avaliação aprofundada do layout da sala limpa, antecâmaras, escotilhas de passagem e o uso de isoladores ou Sistemas de Barreira de Acesso Restrito (RABS), que agora são altamente recomendados para reduzir as intervenções humanas em zonas críticas.
Tecnologias de Barreiras: Isoladores e RABS no Novo Anexo 1
Tecnologias de barreira, como isoladores e Sistemas de Barreira de Acesso Restrito (RABS), desempenham um papel fundamental na fabricação estéril moderna, separando o ambiente de processamento asséptico do ambiente externo e dos operadores, o que minimiza os riscos de contaminação durante a fabricação estéril.
O ambiente protetor criado por esses sistemas ajuda a manter a esterilidade e a integridade dos produtos farmacêuticos durante todo o processo de fabricação, reduzindo significativamente o risco de contaminação microbiana e por partículas. O novo Anexo 1 enfatiza o uso e o projeto adequados de tecnologias de barreira na fabricação estéril, delineando requisitos específicos que os fabricantes devem implementar ao projetar esses sistemas. Isso inclui garantir padrões de fluxo de ar unidirecional e proteção com ar primário em zonas críticas em todos os momentos para manter as condições de Grau A.
Embora já tenhamos abordado o CCS anteriormente, é importante ressaltar que as escolhas de design para tecnologias de barreira também devem ser justificadas e alinhadas com a estratégia geral de controle de contaminação do local, em conformidade com as diretrizes do Anexo 1. Isso significa que, como fabricante de produtos estéreis, agora você precisa ter conhecimento sobre o funcionamento de cada sistema de barreira dentro do ambiente mais amplo da sala limpa, além de integrar as avaliações de risco desses sistemas ao seu CCS geral, em consonância com os princípios de gerenciamento de riscos da qualidade.
Simulação de Processo Asséptico (APS) no Anexo 1 das BPF da UE
A Simulação de Processo Asséptico (APS), também conhecida como Preenchimento com Meio de Cultura, é uma ferramenta de validação vital usada na fabricação asséptica para verificar se as medidas de controle de contaminação são realmente eficazes na prática. Embora a simulação não deva ser vista como uma substituta da validação de processo padrão, ela funciona como um espelho, refletindo fielmente se as instalações, os equipamentos, o pessoal e os procedimentos podem trabalhar em harmonia para manter a esterilidade durante as etapas mais críticas da produção.
De acordo com o Anexo 1 atualizado, a Simulação Asséptica Avançada (APS) deve reproduzir fielmente os processos de produção reais, utilizando meios de cultura estéreis em vez do produto para verificar as condições assépticas de forma a produzir resultados confiáveis para os fabricantes. Como fabricante, ao utilizar a APS, espera-se que você realize simulações abrangentes que considerem todos os resultados possíveis, incluindo os cenários mais desfavoráveis.
Além disso, os fabricantes agora devem adotar uma abordagem baseada em riscos ao projetar o plano de simulação e justificar todos os elementos, incluindo tamanhos de contêineres e configurações de equipamentos, garantindo também que as simulações levem em conta fatores externos, como condições ambientais, turnos de pessoal e possíveis interrupções.
O Anexo 1 agora exige testes bianuais para processos padrão, com contaminação zero como critério de aceitação, e requer que quaisquer falhas durante o processo sejam investigadas minuciosamente e corrigidas por meio de ações corretivas — sendo permitida a retomada da produção somente após três repetições bem-sucedidas consecutivas.
Você já está em Conformidade com o Anexo 1?
Não há dúvida de que o Anexo 1 é progressista e está tornando o monitoramento contínuo a norma na fabricação estéril, especialmente em áreas críticas que exploramos anteriormente, como ambientes de Classe A. Embora seja impossível resumir um documento de 59 páginas em uma única frase, se tivéssemos que fazê-lo, seria que o Anexo 1 enfatiza que a esterilidade não pode ser comprovada apenas por meio de testes do produto final; ela deve ser incorporada ao processo por meio de um bom projeto, procedimentos eficazes e verificação constante.
Portanto, para fabricantes como você, melhorias contínuas baseadas em dados, apoiadas por sistemas CAPA e avaliações proativas, deixaram de ser opcionais e passaram a ser esperadas pelas autoridades regulatórias, conforme exigido pelas novas normas de fabricação estéril. Para ter sucesso no setor de ciências da vida como fabricante de produtos estéreis em conformidade com o Anexo 1, você precisa adotar uma nova mentalidade focada em prevenção, documentação e responsabilidade absoluta para atender às expectativas regulatórias e garantir medicamentos mais seguros para os pacientes.
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