Comment les directives de l'annexe 1 vous affecteront, vous et votre entreprise
L'annexe 1 des BPF de l'UE a un impact considérable sur les fabricants de produits pharmaceutiques de l'UE et au-delà. Plutôt que de se concentrer uniquement sur les tests du produit fini ou sur des étapes spécifiques, l'annexe révisée exige désormais des fabricants qu'ils mettent en œuvre des stratégies globales à chaque étape du processus de fabrication afin de gérer les risques potentiels de contamination, car l'industrie adoptant une approche proactive de la qualité. Bien que le nouveau document définisse les lignes directrices de l'UE en matière de BPF pour la fabrication stérile, en mettant l'accent sur les fabricants engagés dans le traitement aseptique, la biotechnologie et la stérilisation terminale, son champ d'application couvre également certains aspects de la fabrication non stérile. Cela signifie que même si les fabricants ne produisent pas eux-mêmes de produits stériles, s'ils fournissent des matériaux et des composants utilisés dans la production stérile, tels que des emballages ou des excipients, entre autres, ils doivent également adhérer à certaines parties de l'annexe 1, y compris l'exécution de la stratégie de contrôle de la contamination (CCS).
Stratégie de contrôle de la contamination et conception des installations
La directive révisée de l'Annexe 1 a introduit plusieurs changements fondamentaux, dont le principal est la mise en œuvre obligatoire d'une stratégie de contrôle de la contamination (SCC) par les fabricants. Cette stratégie se définit comme une approche globale, applicable à l'ensemble de l'établissement, qui identifie tous les points de contrôle critiques et évalue l'efficacité de la prévention des risques de contamination grâce à une combinaison de contrôles conceptuels, procéduraux, techniques et organisationnels.
Conformément à la nouvelle annexe, le CCS, qui constitue désormais l’épine dorsale de l’assurance de la stérilité, doit clairement documenter la manière dont les risques microbiens, particulaires et endotoxiniques sont évalués, atténués, surveillés et continuellement améliorés tout au long du processus de fabrication. Par conséquent, en tant que fabricant, vous devez aborder le CCS non seulement comme un document, mais plutôt comme un élément essentiel de la fabrication stérile, qui influence non seulement la manière dont les systèmes sont exploités, mais également la manière dont ils sont conçus à partir du début.
Contrairement auparavant, où la conception des installations se préoccupait uniquement des questions structurelles, après la promulgation de l’annexe 1, elle doit désormais refléter directement une réflexion basée sur les risques pour montrer comment les choix de conception tels que les modèles de flux d’air et les cascades de pression sont intentionnels, justifiés et, surtout, alignés plus large sur la stratégie de contrôle de la contamination. C’est précisément pourquoi la gestion des risques qualité (QRM) est essentielle, car la nouvelle annexe 1 exige son application dès les premières étapes de la conception des installations et des processus pour servir de cadre à l’identification des risques et à la décision de la meilleure façon de les contenir. Le QRM se situe donc à un niveau supérieur à la surveillance de routine, car il va plus loin pour pousser les fabricants à concevoir des installations construites pour réduire les risques en gardant la qualité à l'esprit, ce qui entraîne un passage de la surveillance réactive traditionnelle à la prévention proactive, où les décisions sont prises uniquement sur la base de preuves et de justifications scientifiques.
Ce qui rend une stratégie de contrôle de la contamination unique, c’est que l’annexe 1 attend des fabricants qu’ils la traitent comme un document vivant, qu’ils l’alimentent de mises à jour régulières et qu’ils effectuent des examens et des révisions au fil du temps. Pour que le CCS réponde aux exigences réglementaires, les fabricants doivent également aller plus loin en s'assurant qu'il inclut une évaluation approfondie de l'agencement des salles blanches, des sas, des trappes de passage et de l'utilisation d'isolateurs ou de systèmes de barrières d'accès restreint (RABS), qui sont désormais fortement recommandés pour réduire les interventions humaines dans les zones critiques.
Technologies de barrière : isolateurs et RABS dans la nouvelle annexe 1
Les technologies de barrière telles que les isolateurs et les systèmes de barrière à accès restreint (RABS) jouent un rôle essentiel dans la fabrication stérile moderne en séparant l'environnement de traitement aseptique de l'environnement externe et des opérateurs, ce qui minimise les risques de contamination pendant la fabrication stérile.
L’environnement protecteur créé par ces systèmes contribue à maintenir la stérilité et l’intégrité des produits pharmaceutiques tout au long du processus de fabrication, car il réduit considérablement le risque de contamination microbienne et particulaire. La nouvelle annexe 1 met fortement l'accent sur l'utilisation et la conception appropriées des technologies de barrière dans la fabrication stérile, car elle définit les exigences spécifiques que les fabricants doivent respecter lors de la conception de ces systèmes. Il s'agit notamment de garantir des flux d'air unidirectionnels et une protection de premier ordre dans les zones critiques en permanence afin de maintenir des conditions de classe A.
Bien que nous ayons déjà abordé le CCS précédemment, il est important de souligner que les choix de conception des technologies de barrière doivent également être justifiés et alignés sur la stratégie globale de contrôle de la contamination du site, conformément aux directives de l’annexe 1. Pour vous, en tant que fabricant de produits stériles, cela signifie que vous devez désormais connaître le fonctionnement de chaque système de barrière dans l'environnement plus large de la salle blanche, en plus d'intégrer les évaluations des risques pour ces systèmes dans votre CCS global, conformément aux principes de gestion des risques de qualité.
Simulation de processus aseptique (APS) dans l'annexe 1 des BPF de l'UE
La simulation de procédé aseptique (APS), également appelée remplissage de milieu, est un outil de validation essentiel utilisé en fabrication aseptique pour vérifier l'efficacité réelle des mesures de contrôle de la contamination. Bien que la simulation ne doive pas se substituer à la validation standard du procédé, elle fonctionne comme un miroir, fournissant une image fidèle de la capacité des installations, des équipements, du personnel et des procédures à fonctionner en harmonie pour maintenir la stérilité pendant les étapes les plus critiques de la production.
Selon l'annexe 1 mise à jour, les APS doivent reproduire fidèlement les processus de production réels, en utilisant des milieux nutritifs stériles plutôt que le produit lui-même afin de vérifier les conditions aseptiques et d'obtenir des résultats fiables pour les fabricants. En tant que fabricant, lorsque vous utilisez les APS, vous êtes tenu de réaliser des simulations complètes prenant en compte tous les scénarios possibles, y compris les pires scénarios.
De plus, les fabricants doivent désormais adopter une approche basée sur les risques lors de la conception du plan de simulation et justifier tous les éléments, y compris les tailles des conteneurs et les configurations des équipements, tout en s'assurant que les simulations tiennent compte de facteurs externes tels que les conditions environnementales, les changements de personnel et les perturbations potentielles.
L'annexe 1 impose désormais des tests semestriels pour les processus standards, avec une contamination zéro comme critère d'acceptation, et exige que toute défaillance au cours du processus soit minutieusement étudiée et corrigée par des actions correctives, la production ne pouvant reprendre qu'après trois répétitions consécutives réussies.
Êtes-vous déjà conforme à l’annexe 1 ?
Il n’y a aucun doute que l’annexe 1 progresse et fait de la surveillance continue pour la norme dans la fabrication des produits stériles, en particulier dans les domaines critiques que nous avons explorés précédemment, tels que les environnements de classe A.
Bien qu’il soit impossible de résumer un document de 59 pages en une phrase, si nous devions le faire, ce serait que l’annexe 1 souligne que la stérilité ne peut pas être prouvée uniquement par des tests sur le produit fini ; elle doit être intégrée au processus par une conception robuste, fondée sur les risques, design adéquat, des procédures efficaces et une vérification constante.
Par conséquent, pour les fabricants comme vous, les améliorations continues basées sur les données, soutenues par des systèmes CAPA et des évaluations proactives, ne sont plus facultatives mais plutôt attendues par les autorités réglementaires, comme l'exigent les nouvelles normes de fabrication stérile. Pour réussir dans les sciences de la vie en tant que fabricant de produits stériles conformément à l’annexe 1, vous devez donc adopter un nouvel état d’esprit axé sur la prévention, la documentation et la responsabilité absolue pour répondre aux attentes réglementaires et garantir des médicaments plus sûrs pour les patients.
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