品質の確保：医療機器のバリデーションにおける重要なステップ

プロセスバリデーションの意味とその重要性 

定義 

プロセスバリデーションは、承認された品質マネジメントシステム（QMS）の基本部分であり、特定の製造プロセスが正しく機能し、定義された仕様を満たす製品を生産することを保証することを目的としています。その結果、製造プロセスが管理されていることを証明し、製品の製造品質に関連する患者へのリスクを軽減する上で重要な役割を果たします。

規制と正式面 

この実践の重要性は、FDA 21 CFR Part 820規制、EU規則2017/745、およびISO 13485:2016などの規制枠組みにでも参照されているという事実からも推測できます。

プロセスバリデーションの概念は規制レベルで検討されていますが、その要件を示す実装の公認基準は存在しません。一方、非拘束的なガイダンスである GHTF/SG3/N99-10:2004（第 2 版）は、規制当局によって広く受け入れられており、業界によって主要な要件を定義し、効果的なプロセスバリデーションを計画するためのガイドラインとして使用されています。

特定のプロセスバリデーション要件が専用の仕様で設定されている例外がいくつかあります。例としては、滅菌プロセスと無菌バリア システムの製造があります。前者は、滅菌方法に応じて、いくつかの仕様で対処されています。例えば、次の通りです。：

• 乾熱滅菌の場合は ISO 20857; 

• エチレンオキシド滅菌の場合は ISO 11135; 

• 放射線滅菌の場合は ISO 11137 

無菌バリアシステムのプロセスバリデーションは、ISO 11607-2 で対処されています。

QMS の一部として、プロセスバリデーションは検査対象プロセスからのデータの収集と分析だけでなく、文書管理、設計および開発プロセス、変更管理、リスク管理プロセス、供給業者の適格性、工程内管理、品質保証とも関連しています。プロセスバリデーションを開始する前に、これらすべての手順が定められていなければなりません。

プロセスバリデーションの実施時期 

プロセスバリデーションをいつ実行するかについての指示は、21 CFR 820.75 に記載されており、同様に ISO 13485:2016 のセクション 7.5.6 にも記載されています。これらの記述は似ており、基本的には、生産プロセスの出力がその後のモニタリングや試験によって完全に制御できない場合にプロセスバリデーションを求めています。通常、工程内管理のみによる工程管理は、非常に時間と費用のかかる作業になります。ただし、破壊試験の場合のように、すべてのサンプルを確認することが本質的に不可能な場合もあります。この場合、唯一の選択肢はプロセスバリデーションを実行することです。

その他、以下の場合にもプロセスバリデーションが必要です: 

• 工程内管理に実施できる試験が、デバイスの安全性のすべての側面を確認するのに十分でない場合; 

• 工程内管理に実施される試験が、十分な感度を持っていない場合

これらすべてのケースでは十分なリスク軽減が得られないため、バリデーション活動の枠組み内でのみ実行可能な、より徹底したプロセスバリデーションを事前に行う必要があります。この場合、工程内管理を通じて、バリデートされたプロセスが長期にわたって安定性を維持できるかどうかを確認します。

もちろん、新しい設備や機器が稼働する前、または既存のプロセスで生産された製品の仕様に異常な傾向が認められた場合にも、プロセスバリデーションが必要です。

医療機器に関してプロセスバリデーションが必要となる典型的なプロセスは次のとおりです： 

• 滅菌工程; 

• 無菌バリアシステム; 

• 射出成形／押し出し／自動組み立て; 

• クリーンルームの環境条件; 

• 無菌充填プロセス

プロセスバリデーションは 3 つのフェーズで構成されます: 

• 据付時適格性評価(IQ) ; 

• 運転時適格性評価 (OQ); 

• 稼働性能適格性評価 (PQ)  

これらすべてのフェーズは必須であり、この順序で実行する必要があります。変更があった場合にのみ、バリデーションの一部のみを繰り返す可能性を評価できます。

プロセスバリデーションアプローチ 

バリデーション計画

• バリデートするプロセスとその理由の特定機器の特定。
• 製造する製品の特定。
• バリデーションチームの特定。
• 主な参照先の特定（社内手順、規制要件、基準）
• バリデーション戦略を計画するために必要なリスクマネジメント文書の特定（製品の重大性、リスク軽減のために実行する試験など）。
• OQ と PQ の両方のサンプリング プランの統計的根拠の定義。通常、サンプリング プランはリスク アプローチに基づいており、専用のリスク分析で特定された重大性レベルを、定義された統計パラメータにリンクします。
• 実施するバリデーションフェーズの説明 (IQ、OQ、PQ)。
• 再バリデーションが必要な場合。

据付時適格性評価(IQ)

据付時適格性評価はプロセスバリデーションの最初のフェーズであり、製造設備または機器が供給業者の仕様に従って正しく据付されたことを証明します。通常、IQ 文書の主な特徴は次のとおりです。

機器の説明；

• 機器の説明；
• 試験に関与する人員の特定；
• 人員の教育訓練；
• 使用する機器の特定（マルチメーター、圧力計など）；
  
• 機器の校正；
• 機器の検証

以下のリストには、いくつかの典型的なテストが含まれていますが、すべてが網羅されているわけではありません。: 

• センサーの校正（有する場合）；
• ユーティリティの検証（例：圧縮空気圧、電流電圧/周波数）；
• 据付環境（例：クリーンルーム、温度）；
• 供給業者の文書（例：ユーザーマニュアル、スペアパーツのリスト、図面）；
• 安全要素（例：警告表示、グリッド、緊急停止、警報）；
• 機器の機能；
• メンテナンススケジュールと臨時メンテナンス履歴；
• ソフトウェアのバリデーション（必要な場合）。
  
  

結論

このフェーズは、最初に据え付け適格性評価計画書(IQP) で計画し、その後報告書(IQR) として実行する必要があります。IQP の発行は、バリデーション計画書と同時に行うことができます。

運転時適格性評価 (OQ)

運転時適格性評価はプロセスバリデーションの 2 番目のフェーズであり、その活動は IQ が完了した後にのみ開始されます。これは、GHTF/SG3/N99-10:2004 (第 2 版) で、「あらかじめ定められたすべての要求事項を満たすような製品をもたらすプロセスの管理限界値と行動を起こすレベルを，客観的証拠により確立すること。」と定義されています。もっと簡単に言えば、OQ はプロセスにチャレンジするフェーズです。まず、プロセスに大きな影響を与える重要なプロセス パラメータ (またはプロセス パラメータの組み合わせ) を特定し、次に、事前に定められた要件を満たす製品を生産できる重要なプロセス パラメータの範囲を特定する必要があります。これは、各パラメータごとに上限と下限を特定することによって行われ、下限はワーストケース (WC) であり、そこからサンプルを採取してテストする必要があります。

通常、このフェーズでは、実験計画法 (DOE) 手法を使用して、重要なプロセス パラメータとプロセス範囲の定義についてより深い洞察を得ることができます。

OQ 文書の一般的な形式は次のとおりです。: 

• 機器の特定；
• 製造される製品の特定；
• 活動を実行する人員（例: WC 定義、サンプル収集、ラボ テスト）；
• 参照（社内手順、規制、基準）；
• WCの定義 ― このセクションには、チャレンジするパラメーターのリストだけでなく、一部のパラメーターが他のパラメーターよりも製品に大きな影響を与えると考えられる理由を示す根拠も含める必要があります。これには、予防的な DOE 活動への参照を含めることができます；
• OQ 活動を開始する前に、以前のバリデーションフェーズである IQ が正常に完了したことを示す証拠；
• 実施するテストの特定。通常、インプットはリスク分析と規制要件から得られます。
• テストの前提条件：
  - 教育訓練記録
  - 実施するテストのテスト方法バリデーション (TMV) の存在
  - 明確で定量化可能な判定基準
• 各テストのサンプル数と統計的根拠への参照；
• データ分析の実行方法；
• テスト結果；
• 原材料ロット；

結論

このフェーズは、最初に運転適格性評価計画書(OQP) で計画し、その後報告書(OQR) として実行する必要があります。OQP の発行は、VPと同時に行うことができます。可能な限り、生データとデータ分析を OQR に添付する必要があります。

稼働性能適格性評価 (PQ) 

稼働性能適格性評価 は、プロセスバリデーションの最終フェーズです。GHTF/SG3/N99-10:2004 (第 2 版) によると、稼働性能適格性の評価は、「予測される条件下で，プロセスが，定められたすべての要求事項を満たす製品を常に生産することを客観的証拠により確立すること。」と定義されています。言い換えれば、このフェーズでは、プロセスを公称条件、つまり大量生産に使用される条件で実行する必要があります。この条件は、OQ フェーズで以前に定義されたパラメータ範囲に含まれる必要があり、プロセスの最適な設定を表します。PQ は実際の製造プロセスのシミュレーションであるため、繰り返し性と再現性を評価する必要があります。これを行うには、通常、少なくとも 3 回の生産ロットを実行します。繰り返し性はロット内で評価され、ロット間の再現性も同様に評価されます。各ロットはユニークなロット番号で識別されます。

PQ 文書の一般的な形式には通常、次のとおりです。

• 機器の特定；
• 製造される製品の特定；
• 活動を実行する人員（例: サンプル収集、ラボ テスト）；
• 実行するランの回数。各ランから同じ方法でサンプルを収集します；
• PQ 活動を開始する前に、以前のバリデーションフェーズである OQ が正常に完了したことを示す証拠；
• 実施するテストの特定。通常、インプットはリスク分析と規制要件から得られます。
• テストの前提条件：
  - 教育訓練記録
  - 実施するテストのテスト方法バリデーション (TMV) の存在
  - 明確で定量化可能な判定基準
• 各テストのサンプル数と識別、および統計的根拠への参照；
• データ分析の実行方法；
• テスト結果；
• 原材料ロット；

結論

このフェーズは、最初に稼働性能適格性評価計画書(PQP) で計画し、その後報告書(PQR) として実行する必要があります。PQP の発行は、VPと同時に行うことができます。可能な限り、生データとデータ分析を PQR に添付する必要があります。

バリデーション報告書 (VR)

通常、バリデーション活動の最後に最終報告書が発行されます。この報告書には、すべてのプロトコルと報告書への参照が含まれている必要があります。プロセスに関する結論を導き出し、プロセスが管理されることであり、バリデート済みとみなせるかどうかを評価するために、前のフェーズのすべての調査結果、逸脱、および合理性を要約します。

この報告書はチームと経営陣によって確認され、承認される必要があります。