ニトロソアミン不純物: 品質への影響、認識、およびリスク

by Alfredo Vannini, Operations Manager - GMP-API Auditor @PQE Group

GxPコンプライアンス

ニトロソアミンとは何か？業界は懸念している点とは？

浙江華海製薬（ZHP）が製造する高血圧治療薬であるバルサルタンの特定のバッチでニトロソアミンが発見されたことを受け、製薬業界は2018年以来、ニトロソアミン、特にNDMAを注意深く監視しています。アンジオテンシンII受容体拮抗剤であるバルサルタンは、これらの受容体を阻害することで血圧の調節を助け、ナトリウム保持量の減少と併せて血管の弛緩と拡張をもたらします。この発見により、欧州医薬品庁 (EMA)と FDAは最終的に、汚染レベルを評価し不純物レベルが許容範囲内に留まるようにすることで患者の安全性を高めることを目的として、医薬品の製造プロセスと製品に対する監視を拡大することになりました。有害物質の存在は、本質的に危険な製品に限定されるものではなく、これらの危険な要素を含むべきではない製品にも及ぶため、この状況は、患者を保護するために規制当局によるより厳格な品質管理措置の要求につながっています。

ニトロソアミンの生成を理解する

医薬品の製造中に、さまざまな要因によりニトロソアミンなどの有害な汚染物質が生成される可能性があります。製造プロセスの複数の段階にわたって存在する汚染のリスクは、厳格な品質管理措置の重要性を強調しています。医薬品製造に使用される原材料やその他の成分に不純物が存在すると、ニトロソアミンが混入され、医薬品の安全性と有効性が損なわれる可能性があります。製造中の汚染のリスクは非常に高く、最終医薬品の容器密閉システムに少量の不純物が含まれているだけでも、ニトリルやニトロセルロース元素などのニトロソ化剤が混入することにより、製品の品質や患者の健康に悪影響を与える可能性があります。

ニトロソアミンに関するFDAおよびEMAによる規制上の期待

アンジオテンシン II 受容体拮抗薬 (ARB) などの医薬品中のニトロソアミンの発見を受けて、FDAとEMA は、医薬品中のニトロソアミン不純物に関する規制の期待に応えるため、APIと製薬メーカー向けのガイドラインを作成しました。これらのガイドラインに従って、製造業者は製品中のニトロソアミン生成または汚染のリスクを評価し、これらの不純物を検出するために必要な検査を実施することが義務付けられています。

FDAの推奨事項

ニトロソアミンの発がん性の可能性を考慮して、FDAは製造業者に対し、医薬品原薬 (API) や医薬品におけるニトロソアミンの生成を徹底的に評価し、軽減するようアドバイスしています。この詳細なアプローチでは、ニトロソアミン生成の確立された経路と潜在的な経路の両方を調査する必要があり、薬剤の投与量、治療期間、患者の曝露範囲などの重要な要素に基づいて評価を優先する必要性が強調されています。これらのガイドラインに従って、ニトロソアミンが検出された場合は、その起源を特定するために徹底的な調査を実施する必要があります。その後、そのようなリスクを最小限に抑えるか排除するために、製造プロトコルに必要な調整を行う必要があります。このプロセスでは、リスクを効果的に特定して対処するために、API生産者と医薬品メーカーとの協力的な取り組みが必要です。

EMAの推奨事項

ニトロソアミンに関する EMAのガイドラインは、製造業者がN-ニトロソアミンの存在を最小限に抑えるか、許容摂取量 (AI) 制限値以下に制御することを推奨しています。これらの制限値は、生涯曝露を考慮しながら「懸念されるコホート」物質に関する ICH M7(R1) 原則に沿って、ガイドラインに存在するデシジョンツリーに基づいて決定または予測できます。

このガイドラインでは、製造業者に対し、製品中のニトロソアミンのリスクを評価し、リスクが特定された場合には確認試験を実施することも求めています。これには、製造プロセスと潜在的な汚染源に焦点を当て、化学合成されたAPIを含む新規および既存の医薬品と生物由来製品の両方の評価が含まれます。ガイドラインによれば、複数の N-ニトロソアミンが検出された場合、合計リスクは生涯リスク 100,000 分の 1 を超えてはならず、検出されたニトロソアミンごとに制限値を計算する必要があります。 N-ニトロソアミンが許容レベルを超えた製品については、製造業者は根本原因、是正措置、利益とリスクのバランスへの影響を詳細に記載して管轄当局に報告する必要があります。同じガイドラインでは、ニトロソアミンのリスクを最小限に抑えるための API と最終製品の両方の管理戦略も指定しており、現在の科学基準および製造基準への準拠を義務付けています。ニトロソアミンを検出するための分析方法に関して、ガイドラインでは、日常的な管理、テストの省略、仕様の省略を考慮して、指定された感度要件を遵守することが求められています。

不純物のリスクと医薬品供給の課題

医薬品生産と複雑なグローバルサプライチェーンでは汚染のリスクが遍在することは、製薬会社は欠品や製品リコールを避け、製造プロセス全体を通じて製品の安全性、有効性、品質を確保するために、これまで以上に適正製造基準（GMP）を厳格に遵守する必要があることを意味します。バルサルタン、ラニチジン、メトホルミンなどの医薬品に大量のニトロソアミンが含まれることは、これらの不純物の発がん性の性質のため、それだけでも十分憂慮すべきことですが、すべての医薬品の安全性を確保するために他の医薬品や製品群にも同じレベルの監視を拡大することが不可欠です。これには、潜在的なリスクを軽減し、患者の健康を守るための、医薬品原薬 (API) および添加剤に存在する脆弱なアミンの徹底的な評価が含まれます。規制当局はこれらの懸念に対処するためのガイドラインと基準を確立していますが、これらの基準を実装し、一貫して維持することは最終的にはメーカーの責任です。したがって、汚染に関連する課題と世界的なサプライチェーンの複雑さに効果的に対処するには、規制機関とメーカー間の協力パートナーシップの重要な必要性が浮き彫りとなります。このような協力は、公衆衛生の安全性を高め、医薬品サプライチェーンの完全性を確保するために最も重要です。