Ensaios clínicos e pré-clínicos de medicamentos veterinários

A segurança diz respeito ao conhecimento dos possíveis efeitos adversos e à margem de segurança (estudos de titulação de dose), aos quais um VMP pode ser administrado com segurança e avalia o que aconteceria se o medicamento fosse administrado em dose mais elevada ou por um período mais longo do que o uso indicado. A segurança também preocupa o uso do VMP em particular o estado fisiológico do animal (ou seja, gravidez, lactação, envelhecimento, sexo, raça particularmente sensível, etc.). Em animais produtores de alimentos, o estudo de resíduos é imprescindível para estabelecer o NOEL de resíduos de VMP em carne, leite, ovos; assim, toda a produção comestível de um animal criado para produção de alimentos.

Mais uma preocupação na questão da segurança é o impacto ambiental do VMP excretado, em animais pastando ou alimentados a pasto, também este é um estudo caro que deve ser realizado nessas espécies-alvo.

Uma vez avaliada a segurança, a eficácia do medicamento deve ser avaliada. A eficácia garante que um medicamento atue conforme reivindicado.

Os estudos de eficácia podem ser realizados por comparação com os das espécies animais-alvo que receberam um medicamento veterinário já autorizado na UE (portanto, uma confirmação da mesma eficácia), ou em comparação com placebo ou nenhum tratamento.

Conforme a necessidade pode ser realizado de forma cega (ou mascarada) para não haver influência do avaliador nos resultados obtidos.

Como os ensaios clínicos veterinários diferem dos humanos? Um ponto-chave é que os ensaios clínicos de medicamentos veterinários se concentram num animal-alvo quando se analisa o medicamento, ou na raça do animal a que o medicamento se destina. A grande diferença é que existem muitas espécies de animais e em todas elas é necessário realizar um estudo clínico para confirmar a segurança ou a eficácia.

Em seres humanos, os ensaios clínicos geralmente começam com estudos em animais de laboratório e depois passam para humanos. Animais de laboratório também são utilizados em ensaios veterinários pré-clínicos, para estabelecer, como mencionado acima, a titulação da dose, a segurança na gravidez, a carcinogenicidade, a mutagenicidade na lactação, etc.

Base regulatória para ensaios clínicos

Diversas diretivas e regulamentos regem a autorização para a realização de um ensaio clínico.

Os ensaios clínicos na Europa são regidos pelo Reg. (UE) 2019/6, artigo 9. Requer autorização da autoridade competente do estado onde o estudo é realizado e sublinha que os ensaios clínicos devem ser realizados tendo em conta as diretrizes internacionais sobre boas práticas clínicas (BPC) da Cooperação Internacional para a Harmonização dos Requisitos Técnicos para o Registo de Medicamentos Veterinários («VICH»).

A Diretiva 2010/63/UE do Parlamento Europeu e do Conselho estabelece disposições relativas à proteção dos animais utilizados para fins científicos com base nos princípios da substituição, redução e refinamento. Os ensaios clínicos de medicamentos veterinários estão isentos do âmbito de aplicação dessa diretiva, mas o novo regulamento 2019/6 sublinha que a conceção e a realização de ensaios clínicos, que fornecem informações essenciais sobre a segurança e a eficácia de um medicamento veterinário, devem ter em conta esses princípios de substituição, redução e refinamento. Na verdade, estes princípios dizem respeito ao cuidado e à utilização de animais vivos para fins científicos e devem ser optimizados de modo a fornecer os resultados mais satisfatórios utilizando o número mínimo de animais.

Os procedimentos desses ensaios clínicos deverão ser concebidos de modo a evitar causar dor, sofrimento ou angústia aos animais e deverão ter em conta os princípios estabelecidos na Diretiva 2010/63/UE, incluindo a utilização de métodos de ensaio alternativos, sempre que possível, e as orientações da a Cooperação Internacional para a Harmonização dos Requisitos Técnicos para o Registo de Medicamentos Veterinários («VICH»).

A autoridade competente do país onde será realizado o estudo deverá autorizar o ensaio clínico para registro de Medicamento Veterinário.

Tipo de estudos

Na elaboração do dossiê do VMP, com base em novas moléculas, procedimento de autorização e espécies-alvo, deverão ser realizados diversos estudos para serem incluídos na parte 3 e na parte 4; a tabela abaixo resume-os:

Requisitos do dossiê

Os ensaios pré-clínicos e clínicos afetam principalmente as partes 3 e 4 do dossiê de medicamentos veterinários. São realizados ensaios clínicos para avaliação da tolerância nas espécies animais alvo, onde a tolerância local e sistémica do medicamento veterinário será investigada nas espécies animais alvo . O objetivo destes estudos é caracterizar sinais de intolerância e estabelecer uma margem de segurança adequada utilizando a(s) via(s) de administração recomendada(s). Isto pode ser conseguido aumentando a dose terapêutica e/ou a duração do tratamento. O relatório dos ensaios deverá conter detalhes de todos os efeitos farmacológicos esperados e de todas as reações adversas.

O Regulamento 2019/6 informa que: “O objetivo dos ensaios clínicos é demonstrar ou fundamentar o efeito do medicamento veterinário após administração no regime posológico proposto através da via de administração proposta e especificar as suas indicações e contra-indicações de acordo com espécie, idade, raça e sexo, suas instruções de uso, bem como quaisquer reações adversas que possa ter.”

Todos os dados de eficácia obtidos nos ensaios clínicos serão relatados na parte 4 do dossiê do VMP e os dados de segurança obtidos serão relatados na parte 3.3 do dossiê do VMP como dados obtidos durante os “estudos de tolerância em espécies-alvo”.

Proteção de investimento das empresas

 Os testes, estudos pré-clínicos e ensaios clínicos representam um grande investimento para as empresas que necessitam de realizar para apresentar os dados necessários com o pedido de autorização de introdução no mercado ou para estabelecer um limite máximo de resíduos para substâncias farmacologicamente ativas do medicamento veterinário.

Esse investimento deverá ser protegido, a fim de estimular a investigação e a inovação, em especial no domínio dos medicamentos veterinários para espécies menores e dos agentes antimicrobianos, de modo a garantir a disponibilidade dos medicamentos veterinários necessários na União. Por esse motivo, os dados apresentados a uma autoridade competente ou à Agência deverão ser protegidos durante um determinado período de tempo antes de ser possível fazer referência a tais dados por outros requerentes, a fim de solicitar um VMP genérico ou equivalente.

Essa proteção é, de fato, limitada no tempo para permitir a concorrência. Uma proteção semelhante dos investimentos deve ser aplicada a estudos que apoiem uma nova forma farmacêutica, via de administração ou dosagem que reduza a resistência antimicrobiana ou antiparasitária ou melhore a relação benefício-risco.

Além disso, a nova legislação prevê um período alargado de proteção de dados de documentação técnica de 10, 14 ou 18 anos, dependendo do tipo de VMP. Estas medidas pretendem estimular o desenvolvimento de novos VMP, por exemplo para doenças raras.

Qualidade em estudos veterinários

A VICH desenvolveu diferentes diretrizes para a gestão de ensaios clínicos em medicina veterinária e estas devem ser respeitadas na realização de ensaios para aplicação de VMP na UE. O respeito pela qualidade é a base de cada orientação e garantirá a validade da fundação.

A lista das orientações aplicáveis é divulgada nos websites da EMA ou da VICH; estas orientações abrangem todas as questões de segurança: estudos de segurança ambiental, toxicologia, metabolismo e cinética, segurança dos animais-alvo, estudo de segurança ambiental, bem como avaliação de riscos de segurança do utilizador e segurança antimicrobiana; e todas as questões de eficácia com boas práticas clínicas, orientações específicas sobre anti-helmínticos e bioequivalência para VMPs genéricos.

Conclusão

Os estudos pré-clínicos e clínicos são a fase mais desafiadora de um novo medicamento para as empresas veterinárias. Caso precise de suporte, o PQE pode ajudá-lo a definir a melhor estratégia regulatória e selecionar o CRO que irá apoiá-lo durante os estudos. Para mais informações visite nosso site.