Calidad por diseño en la industria Biotecnológica

Un resumen de la Calidad por Diseño (QbD)

La Calidad por diseño ha sido aplicada durante estos años en el desarrollo de diferentes productos y procesos, donde es definida como un planteamiento sistemático del desarrollo, basado en un objetivo predefinido, encaminado a lograr un control del proceso que está basado en una ciencia sólida y en la gestión de los riesgos para la calidad. 

Básicamente, la calidad del producto final ya no se define únicamente probando el producto final, sino construyendo el proceso y controlando los puntos críticos a lo largo del proceso de fabricación definiendo, por adelantado, las características de calidad deseadas del producto; en resumen, construir la calidad en el producto. 

Para guiar al personal farmacéutico y definir mejor los límites y las normas para aplicar este enfoque, se han publicado algunas directrices. 

Los fundamentos de la QbD están presentes en la ICH Q8 (R2) (1) en la Parte II - Anexo, donde se mencionan los siguientes elementos mínimos para el desarrollo farmacéutico: 

• Definición del Perfil del Producto Objetivo de Calidad (por sus siglas en inglés QTPP, Quality Target Product Profile); 
• Identificación de posibles Atributos Críticos de Calidad (por sus siglas en inglés CQAs, Critical Quality Attributes); 
• Determinación de los CQAs de la sustancia farmacológica, los excipientes, selección del tipo y la cantidad de excipiente para obtener un producto farmacológico con la calidad deseada; 
• Selección de un proceso de fabricación adecuado; 
• Definición de una estrategia de control. 

QTPP es la base del diseño del desarrollo del producto y se define como «un resumen prospectivo de las características de calidad de un medicamento que idealmente se alcanzarán para garantizar la calidad deseada, teniendo en cuenta la seguridad y la eficacia». QTPP debe incluir al menos la definición de su uso previsto, vía de administración, formas de dosificación, los posibles sistemas de administración, dosificación, sistema de cierre del envase, liberación o administración de la fracción terapéutica y los atributos que afectan a los criterios farmacocinéticas y de calidad del medicamento, como la pureza, la estabilidad y la esterilidad. 

CQA se define como «una propiedad o característica física, química, biológica o microbiológica de un material de salida que debe permanecer dentro de un límite, rango o distribución definidos para garantizar la calidad deseada del producto». CQA se asocia a sustancias farmacológicas, productos intermedios, excipientes y productos farmacéuticos.  

Estrictamente relacionados con los CQAs están los Parámetros Críticos de Proceso (CPP) definidos como «un parámetro cuya variabilidad tiene un impacto en un CQA y por lo tanto debe ser monitorizado o controlado para asegurar que el proceso produce la calidad deseada.» 

Finalmente, para supervisar y controlar los CPPs y CQAs, es necesario establecer una Estrategia de Control, la cual está definida en la ICH Q10 (2) como “Un conjunto planificado de controles, derivados de la comprensión actual del producto y del proceso, que garantice el rendimiento del proceso y la calidad del producto”. Los controles incluyen parámetros, atributos de los materiales, componentes de la sustancia farmacológica, producto farmacéutico, condiciones de funcionamiento de las instalaciones, equipos, controles durante el proceso, especificaciones del producto acabado, métodos asociados y la frecuencia de seguimiento y control. 

Otro tema importante a tener en cuenta es el Espacio de Diseño, designado durante el desarrollo, y que está definido como «la combinación multidimensional de interacción de variables de entrada y parámetros de proceso que se ha demostrado que proporcionan garantía de calidad». Este tema repercute en la posible presentación de una autorización de comercialización, ya que trabajar dentro del espacio de diseño no se considera un cambio de proceso/producto desde el punto de vista normativo. 

Todos los temas mencionados anteriormente forman parte de un enfoque organizado del desarrollo de productos gestionado mediante el uso de la gestión de riesgos de la calidad que se encuentra en la norma ICH Q9 (R1) (3).

Aplicación del principio QbD en el Dosier regulatorio 

El desarrollo del producto/proceso y sus resultados son compilados en un dosier que se presenta a las agencias regulatorias para obtener la autorización de comercialización (por sus siglas en inglés MA, Market Authorization). Desde su introducción, se espera que este enfoque se aplique, especialmente en aquellos productos en los que intervienen muchas variables, como en el caso de un producto biotecnológico. 

Sería interesante conocer el porcentaje y la distribución de la implementación del desarrollo de la QbD en Europa. La investigación (4) se ha realizado considerando todas las autorizaciones de comercialización aprobadas en la UE en el periodo de seis años, desde el año 2014 hasta el año 2019. 

La investigación se ha realizado consultando el Informe Público Europeo de Evaluación (por sus siglas en ingles EPAR, European Public Assessment Report) en el sitio web de la Agencia Europea de Medicamentos (por sus siglas en ingles EMA), buscando en cada EPAR las palabras clave «Quality by Design» o QbD. 

Inicialmente, los resultados se presentaron clasificando un total de 494 MAs según el tipo de presentación (es decir, solicitud completa, uso bien establecido, etc.) y evidenciando aquellas clasificadas como QbD. Sólo 151 MAs se desarrollaron mediante QbD, es decir, el 31%. En la Tabla 1, se informa del porcentaje individual por año, lo que indica que no hubo un crecimiento masivo de las MAs presentadas con un enfoque de desarrollo QbD, sino que se evidencia un estado estable: 

Tabla 1. Autorización de comercialización entre 2014-2019 y porcentaje de enfoque de desarrollo QbD 

Se realizó un análisis más detallado de los 271 MAs que se presentaron con un expediente completo; 104 de ellos se desarrollaron utilizando QbD, y un análisis relativo al porcentaje de moléculas pequeñas frente a un producto biotecnológico dio como resultado que el 78% de las moléculas pequeñas se desarrollaron mediante QbD y solo el 22% de las presentaciones biotecnológicas contenían el enfoque QbD. A partir de 2015 se observa un pequeño aumento en el número de productos biotecnológicos que utilizan QbD para su desarrollo. De los productos biotecnológicos, el 48% utilizó un enfoque de QbD para su desarrollo solo durante el desarrollo de la sustancia activa (principio activo), frente al 7% si se compara con las moléculas pequeñas. Por otro lado, el desarrollo completo de QbD está presente en el 36% de los productos pequeños frente al 13% de los biotecnológicos. 

Aunque el desarrollo de la QbD no sea obligatorio, se espera que este enfoque se utilice con más frecuencia en la actualidad, más de 10 años desde la adopción de las directrices de la ICH, ya que debería conducir a un aumento general de la calidad del producto. 

Sin embargo, teniendo en cuenta que la investigación puede ser incompleta, ya que puede darse el caso de que algunos productos no se clasificaran como QbD porque no se puso en marcha la aplicación completa, pero algunos de los principios de QbD podrían presentarse realmente en muchos expedientes que no se detectaron. 

Muchas causas concurrentes pueden ser la razón por la que las empresas farmacéuticas aún no están preparadas para aplicar completamente el enfoque QbD durante el desarrollo del producto. 

Conclusión

Un dato importante que se deriva de esta investigación es que la QbD se ha practicado más en desarrollo de moléculas pequeñas que en biotecnología, lo que puede explicarse por la complejidad intrínseca de los distintos pasos de un producto biotecnológico. También se ha evidenciado que la mayoría de los productos biotecnológicos desarrollados con QbD han utilizado este enfoque durante el desarrollo de sustancias farmacológicas, una fase crítica y compleja que incluye pasos como el desarrollo de bancos de células maestras, de trabajo, proceso de fabricación y su escalado. 

Otra de las principales preocupaciones de las empresas farmacéuticas en general es el coste de las actividades, sobre todo porque la inversión debe realizarse en una fase temprana del proyecto, cuando todavía no se sabe si el producto objetivo será realmente apto para el mercado y cuando todavía no se dispone de datos de estudios clínicos. 

Algunas incertidumbres y malentendidos sobre la definición del pilar de la QbD podrían ser la fuente de dificultades en la aplicación de este enfoque, especialmente en los primeros años en la UE. Por último, las ventajas regulatorias no están claras. 

Un beneficio seguro de la aplicación de la norma de integración de la calidad en el producto sería evitar problemas cuando el proyecto se encuentre en una fase avanzada debido al uso de materiales que puedan afectar a la calidad del producto final. 

Referencias

1. ICH Q8 (R2) “Pharmaceutical Development”, 2009 
2. ICH Q10 
3. ICH Q9 (R1) 
4. J. P. ter Horst, S. L. Turimella, F Metsers, A. Zwiers, Therapeutic Innovation & Regulatory Science, 590 (2021)