バイオテクノロジー業界におけるクオリティ・バイ・デザインアプローチ

QbDとは

QbDアプローチは、ここ数年さまざまな製品やプロセスの管理に導入されており、健全な科学と品質リスク管理に基づいたプロセス管理を達成することを目的とした、事前定義された目的に基づく開発への体系的なアプローチとして定義されています。

基本的に、最終製品の品質は、最終製品のテストによってのみ定義するのではなく、製品に求められる品質特性を事前に定義することで、プロセスを構築し、製造プロセス全体の重要ポイントを制御することで定義します。つまり、製品に品質を組み込むことです。

この取り組みにおいて、製薬関係者を導き、このアプローチを適用する境界とルールを適切に定義するために、いくつかのガイドラインが発行されています。

Part II – Annexには、ICH Q8 (R2)1のQbDの基本が記載されており、医薬品開発のための次の最小限の要素が言及されています。

• 目標製品品質プロファイル(QTPP) の定義
• 考えられる重要品質特性(CQA) の特定
• 求められる品質の医薬品を提供するための原薬、賦形剤の CQA の決定、および賦形剤の種類と量の選択
• 適切な製造プロセスの選択
• 制御戦略の定義

QTPPは製品開発設計の基礎であり、「安全性と有効性を考慮して、求められる品質を確保するために、申し分なく達成される医薬品の品質特性見通しの概要」と定義されています。 QTPPには、少なくともその使用目的、投与経路、剤形、可能な提供システム、用量強度、容器施栓システム、治療成分の放出や提供、純度、安定性、無菌性などの医薬品の薬物動態および医薬品の品質判定基準に影響を与える属性の定義を含める必要があります。

CQAは、「望ましい製品品質を確保するために、定義された制限、範囲、分布内に留まるべき出力材料の物理的、化学的、生物学的、微生物学的な特性や特異性」と定義されています。 CQAは、原薬、中間体、賦形剤、および医薬品に関連しています。

CQAと密接に関係するのは、「変動性がCQAに影響を与えるため、プロセスが求められる品質を確実に生み出すように監視や制御をするパラメータ」と定義される、重要工程パラメータ(CPP) です。

最後に、CPPとCQAを監視、制御するには、ICH Q102で「プロセスのパフォーマンスと製品の品質を保証する、現在の製品およびプロセスの理解に基づいて導き出す計画がされた一連の制御」と定義された制御戦略を導入する必要があります。制御には、原薬および医薬品の材料と成分のパラメータと属性、施設と機器の動作条件、工程内管理、最終製品の仕様、関連する監視と管理の方法と頻度が含まれます。

別の考慮すべき重要なトピックは、開発中に指定する設計領域で、これは、「品質の保証が実証する入力変数とプロセスパラメータの相互作用の多次元の組み合わせ」と定義されます。設計領域内での作業は規制の観点からプロセス/製品の変更とはみなされないため、このトピックは販売承認申請の可能性に影響します。

上記のトピックはすべて、ICH Q9 (R1)3で報告されている品質リスク管理を使用して管理する製品開発への組織的なアプローチの一部です。

規制書類の QbD原則の実践

製品/プロセスの開発とその結果は、販売承認(MA) の取得のために規制当局への提出書類で報告されます。導入されてから、このアプローチは、特にバイオテクノロジー製品など、多くの変数が関係する製品への適用が期待されてきました。

ヨーロッパでのQbD開発の実施割合と分布を理解することは興味深いことかもしれません。リサーチ4を、2014年から2019年までの6年間、EUが承認したすべての販売承認を考慮して実施しました。

このリサーチは、欧州医薬品庁 (EMA)のWebサイト欧州諮問報告書 (EPAR) を参照し、キーワード「Quality by Design」または QbDで各 EPARを検索して行いました。

最初に、合計494件のMAを、申請の種類 (すなわち、フル適用、well-established useなど) に従ってランク付けし、QbDとしての分類を証明し、その結果を報告しました。QbDを使用して開発したMAは 151 件のみで、これは 31% に相当します。表1では、年間の個別の割合が報告されており、QbD開発アプローチによるMAの大幅な増加がなく、むしろ、ある程度の定常状態が証明されていることを示しています。

表 1. 2014年から2019年の販売承認と QbD開発アプローチの割合 

フルの書類とともに提出された271件のMAに対して、より詳細な分析を実行しました。このうち104件はQbDを使用して開発されており、小分子とバイオテクノロジー製品の割合に関する分析の結果、78% の小分子がQbDによって開発され、QbDアプローチを含むバイオテクノロジー申請は22%でした。2015 年以降、開発にQbDを使用するバイオテクノロジー製品が若干増加していることが見られます。バイオテクノロジー製品のうち、48%が有効成分(原薬)の開発中にのみQbDアプローチを開発に使用していましたが、小分子と比較すると7% でした。一方、フルのQbD開発は小分子製品が36%に対し、バイオテクノロジー製品では13%です。

QbD開発が必須ではないとしても、ICHガイドラインの採用から 10 年以上が経過した現在、製品の全体的な品質向上につなげるために、このアプローチを更に使用することが期待されます。

ただし、完全な適用が実施されておらず、一部の製品がQbDと分類されていない可能性があるため、このリサーチが不完全な可能性を考慮すると、QbDの原則の一部は、検出されないものの、実際には多くの文書で提示されている可能性があります。

製薬会社が製品開発中に QbDアプローチを完全に適用する準備ができていない理由は、多くが同時に行われたことが原因である可能性があります。

結論

このリサーチから得られる重要な情報の1 つは、QbDがバイオテクノロジーよりも小分子で実践されているということです。これは、バイオテクノロジー製品のさまざまなステップの本質的な複雑さによって説明できます。また、QbDで開発したバイオテクノロジー製品の多くは、マスターセルバンクとワーキングセルバンクの開発、製造プロセスとそのスケールアップなどのステップを含む重要かつ複雑な段階である原薬開発中にこのアプローチを使用していることも証明されています。

一般的には、製薬会社の別の大きな懸念点としては、実施コストにあります。これは、主に、対象製品が本当に市場に適合するかが不明な場合や、臨床研究データがまだ入手可能でない場合にも、プロジェクトの初期段階で投資を行う必要があるためです。

QbDの柱の定義に関する不確実性と誤解が、特にEUでの最初の数年間に、このアプローチ適用の際の困難の原因となる可能性があります。最後に、規制上の利点は不明です。

製品に品質を組み込むというルールを適用する利点の1つは、材料の使用によってプロジェクトが先んじたステータスとなり、最終製品の品質に影響を与える可能性がある場合に、問題を回避できることです。

参考文献 

1. ICH Q8 (R2) “Pharmaceutical Development”, 2009 
2. ICH Q10 
3. ICH Q9 (R1) 
4. J. P. ter Horst, S. L. Turimella, F Metsers, A. Zwiers, Therapeutic Innovation & Regulatory Science, 590 (2021)