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Comprendiendo la formación de Nitrosaminas
Diversos factores pueden conducir a la formación de contaminantes nocivos como las Nitrosaminas durante la producción de productos farmacéuticos. El riesgo de contaminación, presente a lo largo de múltiples etapas del proceso de fabricación, subraya la importancia de aplicar estrictas medidas de control de calidad. La presencia de impurezas en las materias primas y otros componentes utilizados en la producción farmacéutica puede introducir Nitrosaminas, comprometiendo potencialmente la seguridad y eficacia de los medicamentos. El riesgo de contaminación durante la producción es tan alto que incluso una pequeña cantidad de impurezas en el sistema de cierre del envase para el medicamento terminado tiene el potencial de afectar negativamente a la calidad del producto y a la salud del paciente al introducir agentes Nitrosantes como elementos de nitrilo y nitrocelulosa.
Expectativas normativas de la FDA y la EMA en relación con las nitrosaminas
Tras el descubrimiento de Nitrosaminas en medicamentos como los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA), la FDA y la EMA han elaborado directrices para que los fabricantes de fármacos y principios activos cumplan las expectativas normativas relativas a las impurezas de Nitrosaminas en los productos farmacéuticos. De acuerdo con estas directrices, los fabricantes deben evaluar el riesgo de formación o contaminación de Nitrosaminas en sus productos y realizar las pruebas necesarias para detectar estas impurezas.
Recomendaciones de la FDA
Dado el potencial carcinógeno de las Nitrosaminas, la FDA aconseja a los fabricantes que evalúen a fondo y mitiguen su formación en los principios activos farmacéuticos (API) y en los medicamentos. Este enfoque detallado requiere la investigación tanto de las vías establecidas como de las potenciales para la formación de Nitrosaminas, subrayando la necesidad de priorizar las evaluaciones en función de factores clave como la dosis del fármaco, la duración del tratamiento y el grado de exposición del paciente. De acuerdo con estas directrices, si se detectan Nitrosaminas, debe llevarse a cabo una investigación exhaustiva para determinar su origen. Posteriormente, deben introducirse los ajustes necesarios en los protocolos de fabricación para minimizar o eliminar tales riesgos. Este proceso exige un esfuerzo de colaboración entre los productores de principios activos y los fabricantes de medicamentos para identificar y abordar los riesgos de forma eficaz.
Recomendaciones de la EMA
La directriz de la EMA sobre Nitrosaminas recomienda que los fabricantes minimicen o controlen la presencia de N-nitrosaminas por debajo de los límites de ingesta aceptable. Estos límites se han determinado o pueden predecirse basándose en el árbol de decisión presente en la directriz, en consonancia con los principios ICH M7(R1) para las sustancias de la "cohorte preocupante", teniendo en cuenta al mismo tiempo la exposición a lo largo de toda la vida.
La directriz también exige a los fabricantes que valoren el riesgo de nitrosaminas en sus productos y lleven a cabo pruebas de confirmación si se identifica un riesgo, lo que incluye evaluaciones tanto para medicamentos nuevos como existentes con principios activos de síntesis química y productos biológicos, centrándose en los procesos de fabricación y las posibles fuentes de contaminación. Según la directriz, si se detectan múltiples N-nitrosaminas, el riesgo total no debe superar un riesgo de por vida de 1 en 100.000, lo que requiere un límite calculado para cada nitrosamina detectada. En el caso de los productos en los que las N-nitrosaminas superen los niveles aceptables, los fabricantes deberán informar a las autoridades competentes, detallando las causas de origen, las medidas correctoras y el impacto en el balance beneficio-riesgo. La misma directriz también especifica estrategias de control tanto para los principios activos como para los productos acabados, con el fin de minimizar el riesgo de nitrosaminas, exigiendo el cumplimiento de las normas científicas y de fabricación vigentes. En cuanto a los métodos analíticos para detectar nitrosaminas, las directrices exigen el cumplimiento de los requisitos específicos de sensibilidad, teniendo en cuenta el control rutinario, la omisión de pruebas y la omisión de especificaciones.
Riesgo de impurezas y retos en el suministro de medicamentos
El riesgo omnipresente de contaminación en la producción farmacéutica y en la compleja cadena de suministro global significa que las empresas farmacéuticas deben ahora más que nunca adherirse rigurosamente a las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP, por sus siglas en inglés) para garantizar la seguridad, eficacia y calidad de los productos a lo largo de todo el proceso de fabricación, con el fin de evitar desabastecimientos y el retiro de productos. Si bien la presencia de una cantidad significativa de nitrosamina en medicamentos como Valsartán, la ranitidina y la metformina es suficientemente alarmante por sí sola debido a la naturaleza cancerígena de estas impurezas, es vital que el mismo nivel de escrutinio se extienda a otros productos farmacéuticos y familias de productos para garantizar la seguridad de todos los medicamentos. Esto incluye una evaluación exhaustiva de las aminas vulnerables presentes en los principios activos farmacéuticos (API) y los excipientes, para mitigar cualquier riesgo potencial y salvaguardar la salud de los pacientes.
Aunque los organismos reguladores han establecido directrices y normas para abordar estos problemas, en última instancia es responsabilidad de los fabricantes aplicarlas y mantenerlas de forma coherente. Por lo tanto, abordar eficazmente los retos asociados a la contaminación y las complejidades de la cadena de suministro mundial pone de relieve la necesidad vital de una asociación de colaboración entre los organismos reguladores y los fabricantes. Esta cooperación es primordial para mejorar la seguridad de la salud pública y garantizar la integridad de la cadena de suministro de productos farmacéuticos.
