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Compreendendo a formação de nitrosaminas
Vários fatores podem levar à formação de contaminantes nocivos como as nitrosaminas durante a produção de produtos farmacêuticos. O risco de contaminação, presente em várias etapas do processo de fabricação, ressalta a importância de medidas rigorosas de controle de qualidade. A presença de impurezas em matérias-primas e outros componentes utilizados na produção farmacêutica pode introduzir nitrosaminas, comprometendo potencialmente a segurança e eficácia dos medicamentos. O risco de contaminação durante a produção é tão alto que mesmo uma pequena quantidade de impurezas no sistema de fechamento do recipiente do medicamento acabado tem o potencial de impactar negativamente a qualidade do produto e a saúde do paciente, através da introdução de agentes nitrosantes, como elementos nitrílicos e nitrocelulose.
Expectativas regulatórias do FDA e EMA em relação às nitrosaminas
Após a descoberta de nitrosaminas em medicamentos como os bloqueadores dos receptores da angiotensina II (ARBs), a FDA e a EMA prepararam diretrizes para que os fabricantes de IFAs e medicamentos atendam às expectativas regulatórias em relação às impurezas de nitrosaminas em produtos farmacêuticos. De acordo com estas diretrizes, os fabricantes são obrigados a avaliar o risco de formação ou contaminação de nitrosaminas nos seus produtos e a implementar os testes necessários para detectar estas impurezas.
Recomendações da FDA
Dado o potencial carcinogénico das nitrosaminas, a FDA aconselha os fabricantes a avaliarem minuciosamente e a mitigarem a sua formação em Ingredientes Farmacêuticos Ativos (IFAs) e medicamentos. Esta abordagem detalhada requer a investigação de vias estabelecidas e potenciais para a formação de nitrosaminas, sublinhando a necessidade de priorizar avaliações baseadas em fatores-chave, como a dosagem do medicamento, a duração do tratamento e a extensão da exposição do paciente. De acordo com estas diretrizes, se forem detectadas nitrosaminas, deve ser realizada uma investigação minuciosa para determinar as suas origens. Posteriormente, deverão ser feitos os ajustes necessários nos protocolos de fabricação para minimizar ou eliminar tais riscos. Este processo exige um esforço colaborativo entre produtores de IFA e fabricantes de medicamentos para identificar e abordar eficazmente os riscos.
Recomendações da EMA
A diretriz da EMA sobre nitrosaminas recomenda que os fabricantes minimizem ou controlem a presença de N-nitrosaminas abaixo dos limites de ingestão aceitável (AI). Esses limites foram determinados ou podem ser previstos com base na árvore de decisão presente na diretriz, alinhando-se com os princípios M7(R1) do ICH para substâncias de “coorte de preocupação”, considerando ao mesmo tempo a exposição ao longo da vida.
A diretriz também exige que os fabricantes avaliem o risco das nitrosaminas em seus produtos e realizem testes de confirmação se um risco for identificado, o que inclui avaliações para medicamentos novos e existentes com IFAs sintetizados quimicamente e produtos biológicos, com foco nos processos de fabricação e potenciais fontes de contaminação. De acordo com a diretriz, se forem detectadas múltiplas N-nitrosaminas, o risco total não deve exceder o risco de 1 em 100.000 ao longo da vida, exigindo um limite calculado para cada nitrosamina detectada. Para produtos em que as N-nitrosaminas excedem os níveis aceitáveis, os fabricantes são obrigados a comunicar às autoridades competentes, detalhando as causas profundas, as ações corretivas e o impacto no equilíbrio benefício-risco. A mesma diretriz também especifica estratégias de controle para IFAs e produtos acabados para minimizar o risco de nitrosaminas, exigindo a conformidade com os padrões científicos e de fabricação atuais. No que diz respeito aos métodos analíticos para detecção de nitrosaminas, as diretrizes exigem conformidade com requisitos de sensibilidade especificados, levando em consideração o controle de rotina, testes de salto e omissão de especificações.
Risco de Impureza e Desafios no Fornecimento de Medicamentos
O risco onipresente de contaminação na produção farmacêutica e na complexa cadeia de fornecimento global significa que as empresas farmacêuticas devem agora, mais do que nunca, aderir rigorosamente às Boas Práticas de Fabricação (BPF) para garantir a segurança, eficácia e qualidade dos produtos em todo o processo de fabricação, para evitar escassez e recalls de produtos. Embora a presença de uma quantidade significativa de nitrosamina em medicamentos como o valsartana, a ranitidina e a metformina seja suficientemente alarmante por si só devido à natureza cancerígena destas impurezas, é vital que o mesmo nível de escrutínio seja alargado a outros produtos farmacêuticos. e famílias de produtos para garantir a segurança de todos os medicamentos. Isto inclui uma avaliação minuciosa das aminas vulneráveis presentes nos ingredientes farmacêuticos ativos (IFA) e nos excipientes, para mitigar qualquer risco potencial e salvaguardar a saúde do paciente. Embora as agências reguladoras tenham estabelecido directrizes e normas para abordar estas preocupações, em última análise, é da responsabilidade dos fabricantes implementar e manter consistentemente estas normas. Assim, abordar eficazmente os desafios associados à contaminação e às complexidades da cadeia de abastecimento global destaca a necessidade vital de uma parceria colaborativa entre entidades reguladoras e fabricantes. Essa cooperação é fundamental para melhorar a segurança da saúde pública e garantir a integridade da cadeia de abastecimento farmacêutico.
