Nitrosaminas na Indústria Farmacêutica: Regulamentação, Estudos e Impacto na Saúde Pública

O Que São Nitrosaminas?  

Nitrosaminas são compostos químicos orgânicos que contêm o grupo funcional nitrosamina (-NNO-). Elas são formadas pela reação de nitritos com aminas ou compostos nitrogenados secundários. Nitritos podem ser encontrados em diversas fontes, incluindo alimentos processados, fertilizantes, preservativos alimentares e, em alguns casos, em produtos químicos utilizados na produção farmacêutica. 

A formação de nitrosaminas pode ocorrer em várias etapas do processo de produção, desde a síntese de matérias-primas até o processamento e armazenamento dos produtos. 

É importante notar que nem todas as nitrosaminas têm o mesmo nível de toxicidade, e algumas delas podem ser mais perigosas do que outras. No entanto, mesmo em baixas concentrações, a presença de nitrosaminas em produtos farmacêuticos é considerada inaceitável devido ao potencial risco à saúde. 

Impacto na Saúde Pública 

O impacto das nitrosaminas na saúde pública é uma preocupação significativa devido ao seu potencial carcinogênico. Esses compostos orgânicos têm sido associados a uma variedade de tipos de câncer em humanos e animais, o que levanta sérias preocupações sobre a exposição a longo prazo a essas substâncias. 

Diversos estudos científicos têm demonstrado que nitrosaminas podem causar câncer em diferentes órgãos do corpo, incluindo fígado, pulmões, estômago, esôfago e bexiga. A carcinogenicidade das nitrosaminas é bem documentada e amplamente reconhecida pelas agências reguladoras de saúde em todo o mundo. 

A exposição a nitrosaminas pode ocorrer através de várias vias, incluindo a ingestão de alimentos contaminados, a exposição ocupacional em indústrias que lidam com esses compostos e, crucialmente, o uso de produtos farmacêuticos que contenham essas impurezas. Mesmo em doses relativamente baixas, a exposição crônica a nitrosaminas pode aumentar o risco de desenvolver câncer ao longo do tempo. 

A preocupação com as nitrosaminas na saúde pública foi ampliada quando essas impurezas foram detectadas em medicamentos de uso comum, como anti-hipertensivos. A descoberta dessas impurezas levou ao recolhimento de produtos em larga escala e a um esforço global para identificar e mitigar a presença de nitrosaminas em produtos farmacêuticos. 

A detecção e prevenção eficazes da presença de nitrosaminas em produtos farmacêuticos são essenciais para proteger a segurança e o bem-estar dos pacientes e para garantir a conformidade com as regulamentações de saúde em todo o mundo. 

Exigências Regulatórias 

As nitrosaminas têm sido objeto de uma atenção regulatória intensa nas últimas décadas devido ao seu potencial carcinogênico. Agências reguladoras de saúde em todo o mundo estabeleceram limites rigorosos para a presença dessas impurezas em produtos farmacêuticos, alimentos e outras substâncias de consumo humano. 

As agências reguladoras, como a Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos, a European Medicines Agency (EMA) na Europa e a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) no Brasil, estabeleceram limites de exposição para nitrosaminas em produtos farmacêuticos. Esses limites geralmente são estabelecidos em partes por bilhão (ppb) ou partes por milhão (ppm), dependendo da sensibilidade e do potencial carcinogênico da nitrosamina específica. Qualquer detecção acima desses limites geralmente resulta em recolhimento de produtos e ações corretivas por parte dos fabricantes. 

Em 2018, a FDA emitiu uma Carta de Advertência aos Fabricantes de Medicamentos após a descoberta de nitrosaminas em medicamentos amplamente utilizados para tratar pressão arterial alta e insuficiência cardíaca. Em fevereiro de 2021, o FDA publicou a primeira revisão do Guia "Controle de Impurezas de Nitrosaminas em Medicamentos para Uso Humano", recomendando medidas que os fabricantes de Insumos Farmacêuticos Ativos (IFAs) e produtos farmacêuticos devem adotar para detectar e prevenir níveis inaceitáveis de impurezas de nitrosaminas em produtos farmacêuticos. Este Guia também descreve as condições que podem introduzir impurezas de nitrosaminas. A descoberta de nitrosaminas em medicamentos como bloqueadores dos receptores de angiotensina II (ARBs), ranitidina, nizatidina e metformina, evidenciou a necessidade de uma estratégia de avaliação de riscos para potenciais nitrosaminas em qualquer produto farmacêutico com risco de sua presença. Em agosto de 2023, a FDA emitiu um guia final sobre “Limites de Ingestão Aceitável Recomendados para Impurezas Relacionadas a Substâncias Medicamentosas de Nitrosaminas” (NDSRIs). 

A EMA emitiu orientações específicas para fabricantes de medicamentos em 2020, intituladas "Impurities in Medicinal Products: Questions and Answers", abordando a presença de nitrosaminas em produtos farmacêuticos. Essas orientações fornecem diretrizes detalhadas sobre como realizar avaliações de risco e testes de impurezas para nitrosaminas, bem como medidas corretivas em caso de detecção acima dos limites permitidos. Em julho de 2020, a EMA finalizou uma revisão nos termos do Artigo 5(3) do Regulamento (CE) nº 726/2004 para fornecer orientações aos titulares de autorização de comercialização sobre como evitar a presença de impurezas de nitrosaminas em medicamentos para uso humano. Um plano de implementação acordado em fevereiro de 2021 estabelece como a rede regulatória europeia de medicamentos, juntamente com a Direção Europeia para a Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde (EDQM), implementará o resultado da revisão do CHMP (Comitê de Produtos Medicinais para Uso Humano), incluindo medidas específicas a serem tomadas se nitrosaminas forem detectadas em um medicamento. 

A ANVISA emitiu a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 677/2022, estabelecendo regras para avaliação de risco, execução de testes confirmatórios e controle de nitrosaminas potencialmente carcinogênicas em IFAs sintéticos e semissintéticos e em medicamentos de uso humano que os contenham, bem como produtos biológicos, quando cabível. Além disso, em 2021 a ANVISA publicou a primeira versão do Guia nº 50/2021, hoje em sua terceira versão vigente a partir de 13 de junho de 2023. Este guia reflete a posição da ANVISA sobre as práticas recomendadas em relação a procedimentos, rotinas e métodos considerados apropriados para cumprir os requisitos técnicos ou administrativos estabelecidos pela legislação e regulamentação da Agência, além de servir como um instrumento regulatório não normativo, de natureza recomendatória e não vinculativa. 

Essas são apenas algumas das regulamentações vigentes em diferentes partes do mundo que abordam as exigências para nitrosaminas em produtos farmacêuticos. Essas regulamentações são frequentemente atualizadas e revisadas à medida que novas informações e evidências científicas se tornam disponíveis, refletindo o compromisso dos órgãos regulatórios em garantir a segurança e a qualidade dos medicamentos para os consumidores. 

Abordagens de Estudo e Detecção 

A abordagem de estudo e detecção de nitrosaminas envolve métodos analíticos sensíveis e específicos para identificar e quantificar essas impurezas em produtos farmacêuticos, alimentos e outras amostras. A seguir estão algumas das técnicas comumente utilizadas: 

• Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC): Esta é uma técnica amplamente utilizada para separar, identificar e quantificar componentes individuais em uma amostra. Na detecção de nitrosaminas, essa técnica é frequentemente acoplada a sistemas de detecção sensíveis, como espectrômetros de massa, para aumentar a sensibilidade e a precisão. 
• Espectrometria de Massa (MS): A MS é uma técnica analítica poderosa que identifica compostos com base em sua massa molecular e fragmentação. Na detecção de nitrosaminas, é frequentemente usada em conjunto com a cromatografia para separar e identificar nitrosaminas em uma amostra. 
• Cromatografia Gasosa (GC): A GC é outra técnica de separação amplamente utilizada que é especialmente útil para analisar compostos voláteis, como nitrosaminas. É comumente usada em combinação com métodos de detecção sensíveis, como espectrometria de massa ou detectores de ionização de chama. 
• Espectroscopia Ultravioleta-Visível (UV-Vis): Esta técnica é usada para detectar nitrosaminas com base em sua capacidade de absorver luz ultravioleta e visível em comprimentos de onda específicos. Embora seja menos sensível que a HPLC-MS ou GC-MS, a espectroscopia UV-Vis pode ser usada como uma técnica de triagem inicial. 
• Reações Químicas Específicas: Algumas nitrosaminas podem ser detectadas por meio de reações químicas específicas que produzem produtos coloridos ou fluorescentes. Essas reações podem ser úteis em métodos de detecção rápida e de baixo custo. 

Além disso, é importante realizar estudos de validação para garantir que os métodos de detecção sejam robustos, precisos e adequados para o propósito pretendido. A escolha da técnica de detecção dependerá das características da amostra, da sensibilidade necessária e dos equipamentos disponíveis. Em última análise, uma abordagem multitécnica pode ser empregada para confirmar a presença de nitrosaminas em amostras complexas. 

Estratégias de Mitigação e Prevenção

As estratégias de mitigação e prevenção de nitrosaminas visam reduzir ou eliminar a presença dessas impurezas em produtos farmacêuticos e outros produtos relacionados. Algumas das estratégias comuns incluem: 

• Seleção de Matérias-Primas de Alta Qualidade: Optar por matérias-primas que tenham sido testadas quanto à presença de nitrosaminas ou que tenham uma menor probabilidade de formar essas impurezas durante o processo de fabricação é uma abordagem inicial crucial. 
• Controle de Processos de Fabricação: Implementar medidas rigorosas de controle de qualidade durante todas as etapas do processo de fabricação é essencial. Isso pode incluir o monitoramento de temperatura, pH, umidade e tempo de reação para evitar condições que favoreçam a formação de nitrosaminas. 
• Uso de Solventes e Excipientes Livres de Nitritos: Evitar o uso de solventes e excipientes que contenham nitritos é fundamental, pois estes são precursores na formação de nitrosaminas. Substituir esses compostos por alternativas seguras pode ajudar a reduzir o risco de contaminação. 
• Validação de Métodos Analíticos Sensíveis: Desenvolver e validar métodos analíticos sensíveis e específicos para detectar e quantificar nitrosaminas em produtos acabados e matérias-primas é essencial para garantir a conformidade com os regulamentos e a segurança dos produtos. 
• Estudos de Estabilidade: Realizar estudos de estabilidade robustos ao longo do ciclo de vida do produto pode ajudar a identificar qualquer formação de nitrosaminas durante o armazenamento e transporte. Isso permite a implementação de medidas corretivas antecipadas, se necessário. 

• Auditorias e Monitoramento de Fornecedores: Realizar auditorias regulares em fornecedores de matérias-primas e produtos acabados pode ajudar a garantir que eles sigam práticas adequadas de fabricação e controle de qualidade para evitar a contaminação por nitrosaminas. 
• Educação e Treinamento: Educar os funcionários sobre os riscos associados às nitrosaminas e fornecer treinamento sobre boas práticas de fabricação pode ajudar a promover uma cultura de segurança e conformidade dentro da organização. 

Ao implementar uma combinação dessas estratégias de mitigação e prevenção, as empresas farmacêuticas e outras indústrias podem reduzir significativamente o risco de contaminação por nitrosaminas e garantir a qualidade e segurança dos produtos que chegam aos consumidores. 

 As nitrosaminas representam um desafio significativo para a indústria farmacêutica e as agências reguladoras devido ao seu potencial carcinogênico. Garantir a segurança dos produtos farmacêuticos requer uma abordagem multifacetada, incluindo regulamentações rigorosas, métodos de detecção sensíveis e estratégias de mitigação eficazes. Ao enfrentar essa questão complexa, a indústria farmacêutica demonstra seu compromisso com a segurança e bem-estar dos pacientes em todo o mundo.