药用辅料中国注册指南

法规

• 药用辅料关联审评相关的法规汇总和简单解读

○《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》[1]（国发﹝2015﹞44号，2015年8月10日国务院发布）第一次提出要将药包材、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批的改革思路。 

○《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》[2]（2016年第134号，2016年8月10日原国家食品药品监督管理总局发布）明确规定了在中华人民共和国境内研制、生产、进口和使用的药包材、药用辅料，适用关联审评审批要求。进口药品中所用的药包材、药用辅料按照《药品注册管理办法》的相关规定执行。国家食品药品监督管理总局按照风险管理的原则在审批药品注册申请时对药包材、药用辅料实行关联审评审批，并对部分辅料现场核查和注册检验的时限做了规定，也强调了药品注册申请人对药包材药用辅料供应商的质量负责。此公告宣告中国正式开启了药包材药用辅料与药品关联审评审批的时代。 

○《总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》[3]（2017年第146号，2017年11月30日原国家食品药品监督管理总局发布）明确规定了关联审评审评的范围（注册分类2.2、2.3、2.4、3、4、5类药品制剂申请所使用的原料药，以及各类药品注册申请所使用的药用辅料、药包材），各级食品药品监督管理部门不再单独受理原料药、药用辅料和药包材注册申请，药审中心将建立原料药、药用辅料和药包材登记平台与数据库，在登记平台获得登记号后，待关联药品制剂提出注册申请后一并审评。公告明确了原料药、药用辅料、药包材的登记资料要求，对登记、公示流程进行了规定，也对上市后的变更、年报、日常监管等后续维护工作做了要求。原辅包登记平台是一次意义重大的创新，平台将关联审评审批需要的功能都一一实现，使审评和沟通变得更加透明、高效。 

○《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》[4]（2019年第56号，2019年7月16日国家药品监督管理局发布）再次强调了药品制剂注册申请人或药品上市许可持有人对药品质量承担主体责任；药用辅料、药包材已取消行政许可，平台登记不收取费用；原料药仍为行政许可，平台登记技术审评相关要求按现行规定和标准执行；仿制或进口境内已上市药品制剂所用的原料药，原料药登记人登记后，可进行单独审评审批。公告对药用辅料登记资料和药包材登记资进行了重新要求（现行），提出了药用辅料、药包材年度报告基本要求，并对原辅包登记信息的使用和管理进行了详细规定。该公告是目前与药用辅料注册相关的最新、也是最详细的参考法规，对药用辅料的生产企业和代理公司具有重大的指导意义。 

• 当前药用辅料登记注册的流程 

 

国内登记注册的基本要求 

• 登记资料要求

○ 辅料分类： 

内外上市药品中未有使用历史的，包括 

1.1 新的分子结构的辅料以及不属于第1.2、1.3的辅料； 

1.2 由已有使用历史的辅料经简单化学结构改变（如盐基，水合物等）； 

1.3 两者及两者以上已有使用历史的辅料经共处理得到的辅料； 

1.4 已有使用历史但改变给药途径的辅料。 

境内外上市药品中已有使用历史的，且 

2.1 中国药典/USP/EP/BP/JP均未收载的辅料； 

2.2 USP/EP/BP/JP之一已收载，但未在境内上市药品中使用的辅料； 

2.3 USP/EP/BP/JP之一已收载，中国药典未收载的辅料； 

2.4 中国药典已收载的辅料。 

在食品或化妆品中已有使用历史的，且 

3.1 具有食品安全国家标准的用于口服制剂的辅料； 

3.2 具有化妆品国家或行业标准的用于外用制剂的辅料。 

○ 各分类辅料登记资料要求表 

资料项目	内容	1.1*	1.2*	1.3*	1.4*	2.1*	2.2*	2.3*	2.4*	3.1*	3.2*
1	登记人基本信息	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
2	辅料基本信息	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
3	3.1（1）工艺综述	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
	3.1（2）工艺详述	+	±	±	±	±	±	-	-	±	±
	3.1（3）说明商业生产的分批原则、批量范围和依据	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
	3.1（4）设备	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
	3.2.1 关键物料控制信息	-	-	-	+	-	-	+	+	+	+
	3.2.2 物料控制信息详述	+	+	+	-	+	+	-	-	-	-
	3.3 关键步骤和中间体的控制	+	+	+	+	+	+	-	-	+	+
	3.4.1工艺稳定性评估	-	-	-	+	+	+	+	+	+	+
	3.4.2 工艺验证	+	+	+	-	-	-	-	-	-	-
	3.5 生产工艺的开发	+	±	±	-	±	±	-	-	-	-
4	4.1.1（1） 结构确证信息	+	+	+	+	+	+	±	-	+	+
	4.1.1（2）结构确证研究	+	±	+	-	-	-	-	-	-	-
	4.1.2 理化性质	+	±	±	±	±	±	-	-	±	±
	4.2.1 杂质信息	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
	4.2.2 杂质研究	+	±	±	±	±	±	-	-	±	±
	4.3.1 功能特性信息	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
	4.3.2 功能特性研究	+	+	+	±	±	±	-	-	±	±
5	5.1 质量标准	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
	5.2 分析方法的验证	+	+	+	±	+	+	-	-	±	±
	5.3 质量标准制定依据	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
6	批检验报告	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
7	7.1 稳定性总结	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
	7.2 稳定性数据	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
	7.3 辅料的包装	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
8	药理毒理研究	+	+	+	+	+	±	±	±	±	±

 

○ 登记资料项目要求 

1 登记人基本信息 

1.1 登记人名称、地址、生产地址 

1.2 证明性文件 

1.3 研究资料保存地址 

2 辅料基本信息 

2.1 名称 

2.2 结构与组成 

2.3 理化性质及基本特性 

2.4 境内外批准上市及使用信息 

2.5 国内外药典收载情况 

3 生产信息 

3.1 生产工艺和过程控制 

3.2 物料控制 

3.3 关键步骤和中间体的控制 

3.4 工艺验证和评价 

3.5 生产工艺的开发 

4 特性鉴定 

4.1 结构和理化性质研究 

4.2 杂质研究 

4.3 功能特性 

5 质量控制 

5.1 质量标准 

5.2 分析方法的验证 

5.3 质量标准制定依据 

6 批检验报告 

7 稳定性研究 

7.1 稳定性总结 

7.2 稳定性数据 

7.3 辅料的包装 

8 药理毒理研究 

• 各章节对数据的基本要求

《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》[4]附件一中已对登记资料正文的内容和撰写要求进行了详细的描述，但在实操过程当中还是会对CDE的具体要求有所疑问。现根据笔者经验，对部分章节的具体要求总结如下： 

1.2 证明性文件 

要求：对于申请药用明胶空心胶囊、胶囊用明胶和药用明胶的境内登记人，需另提供：①申请药用空心胶囊的，应提供明胶的合法来源证明文件，包括药用明胶的批准证明文件、标准、检验报告、药用明胶生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、销售发票、供货协议等的复印件；②申请胶囊用明胶、药用明胶的，应提供明胶制备原料的来源、种类、标准等相关资料和证明。 

3.4.2 工艺验证 

要求：须提供批生产记录样稿。 

4.1.1 结构确证研究 

要求：至少应有红外光谱检测，如适用，最好可以同时提供另外三大光谱（质谱、核磁、紫外）的表征结果；应提供热重分析DSC/TGA结果表征结晶水；粉状辅料应有X粉末衍射结果表征晶型状态以及电镜扫描/粒径分布结果表征颗粒形态；高分子辅料须提供GPC结果表征分子量分布、聚合度、取代度等。 

4.2.2 杂质研究 

要求：应根据药用辅料的分子特性、来源、制备工艺等进行杂质研究。对起始物料及其引入的杂质的残留、反应中的副产物、降解杂质应进行详尽的研究。对高分子辅料，应重点研究残留单体、催化剂以及生产工艺带来的杂质。可参考国外药典中的杂质要求。 

5.1 质量标准 

要求：质量标准符合现行版《中华人民共和国药典》是最低要求。首先，在制定质量标准前需要对照常见的国外药典（USP、EP）中各论中的质量标准要求，根据自身产品的特性（如产品工艺杂质在国外药典中有要求，而中国药典无要求），应适当增加质量控制项目；在各国药典中收载了相同项目的情况下，应进行对比，选择更加科学的检测方法；申报中应制定合理内控标准，保证产品在货架期始终符合商业标准；内控标准的制定应基于产品的历史检测数据，而非基于药典标准；对于一些非基因毒的杂质，可以通过检测一定量的批次，通过风险评估的方式，不制定入质量标准。 

5.2 分析方法的验证 

要求：如5.1所述，杂质研究中会对各种杂质进行检测、评估，有些杂质虽然最终没有被制定入质量标准，但检测时所用的检测方法也应该进行确认/验证。 

• 进口药用辅料注册的一些注意事项

进口药用辅料的登记材料通常是用国外已经完成备案的CTD文件翻译而来，然而中国的药用辅料登记材料要求与国外还有一些出入，现根据笔者经验，对进口药用辅料登记材料中需要重点关注的点总结如下： 

○ 注册流程相关： 

对比国产辅料产品，进口辅料注册应同时参考《药品注册管理办法》[5]，需要在受理后准备商业批产品进行进口注册检验以及准备可能会有的现场检查。 

○ 登记资料相关： 

1.2 证明性文件 

要求：（1）登记人合法生产资格证明文件、公证文件及其中文译文。对登记人委托第三方进行生产的，应同时提交委托书等相关文件及生产者相关信息及证明文件（如有）。 

1. 登记人委托中国境内代理机构注册的授权文书、公证文件及其中文译文。中国境内代理机构的营业执照或者登记人常驻中国境内办事机构的《外国企业常驻中国代表机构登记证》。 

1. 登记药用空心胶囊、胶囊用明胶、药用明胶等牛源性药用辅料进口的，须提供制备胶囊的主要原材料——明胶的制备原料的来源、种类等相关资料和证明，并提供制备原料来源于没有发生疯牛病疫情国家的政府证明文件。 

1. 境外药用辅料建议提供人源或动物源性辅料的相关证明文件。 

3.1 生产工艺和过程控制 

要求：按工艺流程标明工艺参数和所用溶剂等；说明商业生产的分批原则、批量范围和依据；应根据《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》[4]附件一中的生产设备一览表模板提供生产设备信息。 

3.2 物料控制 

要求：应按《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》[4]附件一中关键物料控制信息表、物料控制信息表模板提供原料信息。 

3.4.2 工艺验证 

要求：须提供工艺验证批生产记录原件及对应的翻译件。 

3.5 生产工艺的开发 

要求：提供工艺路线的选择依据；提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性；应按《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》[4]附件一中的工艺研究数据汇总表提供工艺研究信息。 

4.1.1 结构确证研究 

要求：应提供热重分析DSC/TGA结果表征结晶水；粉状辅料应有X粉末衍射结果表征晶型状态以及电镜扫描/粒径分布结果表征颗粒形态；高分子辅料须提供GPC结果表征分子量分布、聚合度、取代度等。 

4.2.2 杂质研究 

应根据药用辅料的分子特性、来源、制备工艺等进行杂质研究。对起始物料及其引入的杂质的残留、反应中的副产物、降解杂质应进行详尽的研究。对高分子辅料，应重点研究残留单体、催化剂以及生产工艺带来的杂质。可参考国外药典中的杂质要求。 

5.1 质量标准 

质量标准可引用自国外药典，但产品质量至少应符合现行版《中华人民共和国药典》要求；申报中应制定合理内控标准，保证产品在货架期始终符合商业标准；内控标准的制定应基于产品的历史检测数据，而非基于药典标准；对于一些非基因毒的杂质，可以通过检测一定量的批次，通过风险评估的方式，不制定入质量标准。 

5.2 分析方法的验证 

如5.1所述，杂质研究中会对各种杂质进行检测、评估，有些杂质虽然最终没有被制定入质量标准，但检测时所用的检测方法也应该进行确认/验证。 

 

CMC 

• CMC相关的法规要求

CMC是Chemical, Manufacturing and Control的缩写，是eCTD格式中的M3部分。主要包括药物研究数据，如生产工艺、杂质研究、质量控制、稳定性研究等。这是提交药品登记注册的非常重要的部分。 

中国对药用辅料生产没有药品GMP要求，也不适用ICH相关CMC的条款，可参考的法规为《药用辅料生产质量管理规范》[6]（国食药监安[2006]120号，原国家食品药品监督管理局2006年3月23日发布）。 

• CMC相关的一些常见缺陷以及案例

○ 起始物料的选择没有充分的理由。 

回复思路：需要对起始物料进行选择。通常可以从以下四个方面进行讨论： 

1 起始物料通常应该是组成成品重要结构的一部分 

2 有质量稳定的商业化的供应商  

3 应具备合适的分析方法，能有效控制起始物料的相关物质、含量等指标 

4 应对原料的杂质进行全面的研究，并有成品质量影响的评价报告。 

○ 结构确认研究不足以证明化合物的结构。 

回复思路：CDE一般要求充分的结构确认项目应包括：红外、紫外、质谱、核磁共振、元素分析、X粉末衍射分析、TGA/DSC热重分析；对于高分子的辅料还需要表征分子量分布、聚合度、取代度等项目。 

○ 杂质或残留溶剂研究不够深入，例如反应过程中会产生某种副产物，但在工艺开发时没有对此进行研究，成品质量标准中也不包含这个杂质的控制，请酌情增加质量控制项。 

回复思路：目前中国CDE对杂质研究的要求会比欧美高，建议在注册前对各种杂质、残留溶剂的产生和去除进行详细的研究，包括原料引入的杂质、反应副产物、降解杂质、基因毒性杂质、金属元素杂质等。一旦产生杂质、残留溶剂的发补，需要尽快寻找合适的方法（可参考国外药典或食品级的同类产品方法等），按照CDE的要求对产品中的杂质、残留溶剂进行检测。根据检测结果来决定是否将该项目制定在放行的质量标准中，如多批检测结果低于限度的10%，可以进行风险评估说服CDE不将该项目作为日常放行项。 

○ 稳定性研究不包含关键项目 

回复思路：有些申请人在进行稳定性试验时不会在每个时间点对质量标准里的所有项目进行检测，而是挑选部分易在储存过程中发生变化项目进行检测。在挑选项目是需要注意，不能遗漏关键项目，如晶型是较为稳定的属性，但如果晶型是产品关键质量属性，那么晶型检测至少需要在稳定性试验的最后一个时间点进行一次。 

 

 

参考 

1. 国务院 《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发﹝2015﹞44号） 

http://www.gov.cn/zhengce/content/2015-08/18/content_10101.htm 

1. 国家食品药品监督管理总局 总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（2016年第134号） 

https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20160810115701940.html 

1. 国家食品药品监督管理总局 总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告（2017年第146号） 

https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20171130163301730.html 

1. 国家药品监督管理局 国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年第56号） 

https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20190716174501955.html 

1. 国家市场监督管理总局 《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令 第27号） 

https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/bmgzh/20200330180501220.html 

[6] 国家食品药品监督管理局 关于印发《药用辅料生产质量管理规范》的通知 （国食药监安[2006]120号） 

https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20060323010101520.html