Целостность Установленной Системы Фильтрации. ПЕРЕЗАГРУЗКА

Испытание на целостность установленной системы фильтрации является одним из наиболее ресурсоемких в практике квалификации чистых помещений на фармацевтических производствах. Более того, в свете обновленного приложения 1 GMP EU это испытание регламентировано как обязательное в рамках повторной квалификации (реквалификации, см. п. 4.32 [1]), которое следует выполнять каждые 6 месяцев для классов А и B, и каждые 12 месяцев для классов C и D. Новым этот подход не является, за счет ранее существовавших интерпретаций от PIC/S предыдущей редакции приложения 1 GMP EU можно было бы выйти на такую же периодичность и объем испытаний, просто в настоящий момент эти указания закрепили в основном тексте.

Безотносительно нового приложения 1 GMP EU, в 2019 году был обновлён международный стандарт [2], описывающий, в том числе, в п. В.7 данное испытание. Несколько позднее была подготовлена и его российская редакция [3], вступившая в силу в 2021 году и являющаяся идентичной международному стандарту.
Появлению указанных стандартов предшествовала достаточно обширная дискуссия, в т. ч. с участием автора [4], предметом которой было рассматриваемое в данной статье испытание. Сузим фокус. Испытание целостности установленной системы фильтрации с использованием счетчиков частиц, что соответствует современным пунктам стандарта В.7.3 и В.7.4. Коротко о том, почему вызывает интерес этот частный вопрос. Ответ на поверхности: в стандарте, как в предыдущей его редакции, так и в современной, на выбор предложено два метода испытаний – при помощи аэрозольного фотометра, п. B.7.2 (критерий формулируется по массовой концентрации частиц) и при помощи счетчика частиц, пп. В.7.3 и В.7.4 (критерий приемлемости формулируется исходя из счётной концентрации частиц/абсолютного счёта частиц). Критерий приемлемости и расчётные формулы при использовании аэрозольного фотометра представляются простыми – не более 0,01% от подаваемой на вход концентрации тестового аэрозоля допускается обнаруживать при измерении на выходе фильтра. Другой вопрос, что это а) всегда покупка нового оборудования (поскольку аэрозольный фотометр не используются в других испытаниях при квалификации чистых помещений в фармацевтической промышленности); б) величина создаваемой нагрузки в 100–1000 раз больше, чем при использовании метода со счетной концентрацией частиц.

Ранее последние утверждения заставляли автора недоумённо пожимать плечами: почему при таком наличии факторов многими выбор делался в пользу аэрозольного фотометра? Для меня было открытием, что, к примеру, коллеги из Великобритании (в частности Astra Zeneca) при общении на эту тему в принципе не владели методикой расчета критериев по стандарту ISO для счетчиков частиц, т. к. работали исключительно с аэрозольным фотометром. Ведь если в парке оборудования уже есть счетчик частиц (а он обязан быть для проведения испытаний по счетной концентрации, по времени восстановления), если есть генератор аэрозоля и дилютор (которые нужны для испытания по времени восстановления в классах, выше чем A, B) – для чего закупать отдельную единицу оборудования, если оба метода должны быть одинаково рабочими?

Часть этих сомнений и размышлений хорошо парируются документами IEST [5] и ISPE [6], потому что истина, как это часто случается, находится посередине. На самом деле, для каждого из методов есть свои целевые особенности, в частности, метод с аэрозольным фотометром обладает лучшей селективностью для более высоких классов чистоты (для классов чистоты выше, чем ISO 5). Это означает, что, скажем, потенциально возникающий ложный счет по периметру фильтра в помещениях более высоких классов (ISO 7, ISO 8) при измерениях со счетчиком частиц практически исключен при измерениях с аэрозольным фотометром. Более того, в таблице 1 рекомендованной практики IEST [5] значится, что именно испытания с аэрозольным фотометром рекомендованы в фармацевтической отрасли (собственно, это может служить индульгенцией для британских коллег), хотя уже в руководстве ISPE [6] в п. 6.6.3 история вопроса изложена в более полном варианте. Указывается, что традиционно в фармацевтической отрасли ранее действительно доминировало испытание с аэрозольным фотометром, в то время как в микроэлектронике счетчики нашли свое применение раньше, поскольку масляные аэрозоли с высокой концентрацией там изначально были неприемлемы. На рис. 1 представлен пример аэрозольного фотометра в комплекте с пробоотборником. Дополнительно к нему требуется генератор аэрозолей, способный создать массовую концентрацию порядка от 10 мкг/л до 90 мкг/л [5][6] (не показан на рис. 1).

Но фармацевтическая отрасль постепенно стала применять и метод со счетчиками частиц и только отчасти из необходимости иметь более низкие концентрации тестового аэрозоля, ведь помимо этого имеются и другие ограничения, к которым могут быть отнесены следующие [6]:

• Высокотемпературное фильтрационное оборудование: в таких системах, как депирогенизационные туннели масло может оседать на фильтрах и когда система снова начинает работать при повышенных температурах, может наблюдаться воспламенение и формирование дыма.

• Изоляторы: в некоторых случаях удержание масел на НЕРА-фильтрах может влиять на эффективность стерилизации перекисью водорода (VHP). Более частая замена фильтра может быть способом преодоления указанного снижения концентрации паров перекиси водорода (VНP) с каждым последующим циклом стерилизации после испытания фильтра.

• ePTFE фильтрующий материал: некоторые формы ePTFE фильтрующего материала являются чувствительными к высоким концентрациям масел, которые могут вызвать резкое увеличение перепада давления. Следует отметить, что имеются и ePTFE фильтры фармацевтического применения, которые являются устойчивыми к высоким концентрациям масел с использованием фотометра.

• Гелевые уплотнения и прокладки: РАО и другие масляные аэрозоли оказывают влияние на качество некоторых гелевых уплотнений и/или прокладок НЕРА-фильтров.

И вот, резюмируя в том ключе, что «все профессии нужны, все профессии важны», можно прийти к выводу, что испытания на целостность установленной системы фильтрации базово должны быть одинаково осуществимы с точки зрения методологии и расчета критериев приемлемости. Расчет критериев приемлемости для метода с использованием счетчика частиц был и остается более сложным, чем простая пропорция (0,01% от исходной массовой концентрации тестового аэрозоля). Тем не менее, следует отметить, что новый стандарт стал проще в использовании, т. к. ряд предварительных расчетов уже показан, а излишняя затеоретизированность устранена..."

Полная версия статьи доступна на сайте NPJ NEWS

 ССЫЛОЧНЫЕ ДОКУМЕНТЫ:
1. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use.   Annex 1. Manufacture of Sterile Medicinal Products
2. ISO 14644–3:2019 Cleanrooms and associated controlled environments – Part 3: Test methods
3. ГОСТ Р ИСО 14644–3–2020 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 3. Методы испытаний
4. Белинский А. Г., «Целостность установленной системы фильтрации. Развитие детективной истории», Чистые помещения и технологические среды, № 2 (66), апрель – июнь 2018
5. IEST-RP-CC034: HEPA and ULPA Filter Leak Tests
6. ISPE Good Practice Guide: HVAC & Process Equipment Air Filters